シンデカンファミリー各分子間の機能特異性および重複性の解析

• 研究課題/領域番号: 15040228
• 研究種目: 特定領域研究
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 独立行政法人国立病院機構(名古屋医療センター臨床研究センター)
• 研究代表者: 小栗 佳代子 独立行政法人国立病院機構名古屋医療センター, 臨床研究センター, 室長 (10158826)
• 研究分担者: 齋藤 英彦 独立行政法人国立病院機構名古屋医療センター(臨床研究センター), 院長 (20153819) ; 草野 由理 独立行政法人国立病院機構名古屋医療センター(臨床研究センター), 研究員
• 研究期間 (年度): 2003 – 2004
• 研究課題ステータス: 完了 (2004年度)
• 配分額: 3,400千円 (直接経費: 3,400千円); 2004年度: 1,700千円 (直接経費: 1,700千円); 2003年度: 1,700千円 (直接経費: 1,700千円)
• キーワード: 糖鎖 / プロテオグリカン / シンデカン / ヘパラン硫酸 / 細胞外マトリックス受容体 / アクチン細胞骨格 / がん転移 / マトリックスメタロプロテアーゼ

研究概要

研究実施計画(1)に関して
マウス肺癌及び大腸癌由来の転移能の異なる株細胞を用いて、腫瘍細胞の転移能に関与することが報告されているマトリックスメタロプロテアーゼ(MMP)の活性化に、細胞表層のヘパラン硫酸プロテオグリカンが関与していることを明らかにした。
1)ルイス肺癌由来細胞株を用いて、シンデカン-2がヘパラン硫酸側鎖を介してMMP-2の活性化を抑制することを明らかにし、転移能とシンデカン-2発現量が逆相関する因果関係の一側面を説明し得た。
2)大腸癌細胞Colon26由来細胞株を用いて、MMP-9が細胞の運動性、浸潤性、転移能に関与すること、また、細胞移動の先端部位である葉状仮足表層に、ヘパラン硫酸と共局在することを明らかにした。これは細胞表層におけるMMP-9の活性化を示唆した初めての知見である。
研究実施計画(2)に関して
昨年度、ヘパリンがルイス肺癌由来細胞株の肺転移を著しく抑制することを報告した。今年度は、硫酸基の結合位置を調整したヘパリンを用い、転移抑制には6位及びN位の硫酸基が重要であり、2位の硫酸基は殆ど関与しないことを明らかにした。それらの効果が、in vitroでの基底膜成分に対する腫瘍細胞の接着阻害に反映されることから、それらが細胞外マトリックス受容体としての細胞膜型ヘパラン硫酸プロテオグリカンに対し、糖鎖構造特異的に競合阻害することが確認された。これは昨年明らかにした腫瘍細胞の肺における生着を減少させるヘパリンの効果を説明するものと考えられた。

研究成果

• [雑誌論文] First describption of somatic mosaicism in MYH9 disorders (2005)
  • 著者名/発表者名: Kunishima, S., T.Matsushita, T.Nakase, K.Yokoi, M.Hamaguchi, H.Saito
  • 雑誌名: British Journal of Haematology 128 ページ: 360-365
• [雑誌論文] Can syndecan-1 become a prognostic factor in solid tumors? (2004)
  • 著者名/発表者名: Oguri.K., S.Munesue, Y.Kusano, Y.Yoshitomi, M.Okayama
  • 雑誌名: Journal of Gastroenterology 39 ページ: 197-199
  • NAID: 10012674313
• [雑誌論文] Cooperation of syndecan-2 and syndecanh-4 among cell surface heparan sulfate proteoglycans in the actin cytoskeletal organization of Lewis lung carcinoma cells. (2004)
  • 著者名/発表者名: Kusano, Y., Y.Yoshitomi, S.Munesue, M.Okayama, K.Oguri
  • 雑誌名: Journal of Biochemistry 35 ページ: 129-137
• [雑誌論文] Inhibition of experimental lung metastases of Lewis lung carcinoma cells by chemically modified heprin with reduced anti-coagulant activity (2004)
  • 著者名/発表者名: Yoshitomi, Y., H.Nakanishi, Y.Kusano, S.Munesue, K.Oguri, M.Tatematsu, I.Yamashina, M.Okayama
  • 雑誌名: Cancer Letters 207 ページ: 165-174
• [雑誌論文] Targeted disruption of mouse ortholog of the human MYH9 responsible for macrothrombocytopenia with different organ involvement : hematological nephrological and otological studies of heterozygous KO mice. (2004)
  • 著者名/発表者名: Matsushita, T., H.hayhashi, S.Kunishima, M.Hayashi, M Ikejiri, K.Takeshita, Y.Yuzawa, T.Adachi, K.Hirashima, M.Sone, K.Yamamoto, A.Takagi, K.Kawai, T.Nezu, M.Takashima, T.Naoe, T.Kojima, H.Saito
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 325 ページ: 1163-1171
• [文献書誌] Kusano Y, Yoshitomi Y, Munesue S, Okayama M, Oguri K: "Cooperation of syndecan-2 and syndecan-4 among cell surface heparan sulfate proteoglycans in the actin cytoskeletal organization of Lewis lung carcinoma cells."Journal of Biochemistry. 135. 129-137 (2004)
• [文献書誌] Yoshitomi Y, Nakanishi H, Kusano Y, Munesue S, Oguri K, Tatematsu M, Yamashina I, Okayama M: "Inhibition of experimental lung metastases of Lewis lung carcinoma cells by chemically modified heparin with reduced anticoagulant activity."Cancer Letters. 207. 165-174 (2004)
• [文献書誌] Oguri K, Okayama M: "Can syndecan-1 become a prognostic factor in solid tumors?"Journal of Gastroenterology. 39. 197-199 (2004)
• [文献書誌] Kunishima S, Kojima T, Inoue C, Kamiya T, Saito H: "GATA-1 transcription factor is mutated in CMK megakaryoblastic cell line."British Journal of Haematology. 120. 542-543 (2003)
• [文献書誌] Kunishima S, Matsushita T, Kojima T, Sako M, Kimura F, Jo EK, Inoue C, Kamiya T, Saito H: "Immunofluorescence analysis of neutrophil nonmuscle myosin heavy chain-A in MYH9 disorders : association of subcellular localization with MYH9 mutations."Laboratory Investigation. 83. 115-122 (2003)