発生工学的手法を用いた脂肪細胞機能と病態の解明

• 研究課題/領域番号: 15081202
• 研究種目: 特定領域研究
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 山内 敏正 (2004-2007) 東京大学, 医学部附属病院, 客員准教授 (40372370); 寺内 康夫 (2003) 東京大学, 医学部附属病院, 助手 (40359609)
• 研究分担者: 窪田 直人 東京大学, 医学部附属病院, 特任准教授 (50396719) ; 門脇 孝 東京大学, 医学部附属病院, 教授 (30185889) ; 山内 敏正 東京大学, 医学部附属病院, 助手
• 研究期間 (年度): 2003 – 2007
• 研究課題ステータス: 完了 (2007年度)
• 配分額: 38,000千円 (直接経費: 38,000千円); 2007年度: 7,000千円 (直接経費: 7,000千円); 2006年度: 7,000千円 (直接経費: 7,000千円); 2005年度: 8,000千円 (直接経費: 8,000千円); 2004年度: 8,000千円 (直接経費: 8,000千円); 2003年度: 8,000千円 (直接経費: 8,000千円)
• キーワード: 応用動物 / 糖尿病 / 遺伝子 / マイクロアレイ / 生理活性 / インスリン抵抗性 / AMPキナーゼ / PPAR / アディポカイン / 受容体 / 肥満 / 遺伝子欠損マウス / PPARγ / CBP / レプチン / アディポネクチン / 動脈硬化 / アディポネクチン受容体

研究概要

アディポネクチン(Ad)は抗糖尿病アディポカインである。肥満でAdが低下する事が、メタボリックシンドローム(MetS)の主因と考えられている。アディポミクス参加後、肥満で炎症性サイトカインが増加する事もMetSの一因となっている可能性を報告した(Nat. Cell Biol. 2003)。本研究ではさらにAd・Ad受容体の生理的・病態生理的意義の解明を試みた。インスリン作用が亢進しているPI3K p85αKOマウスでは、Adが増加していた(Diabetes 2004)。新規のIKKβ阻害剤がAdを増加させてインスリン抵抗性を改善させているのを報告した(BBRC 2004)。メカニズムとして、肥満で増加する炎症性サイトカインによるPI3K-Akt経路の遮断を解除している可能性を報告した。Adは血中に種々の多量体を形成して存在する。我々はこのうち高分子量のみを特異的に形成出来ない変異を持つヒトは、糖尿病を発症する事を見出した(JBC 2003)。高分子量Ad測定法を共同開発し(CCA 2006)、インスリン抵抗性やMetSの診断においてより有用である事を示した(Diabetes Care, 2006)。単球系の培養細胞から炎症等の刺激によって分泌される好中球エラスターゼがAdを切断して、球状Adを生成し得る事を見出した(Endocrinology 2005)。また、apoE KOマウスにAdをtransgeneとして発現させる事により、脂質蓄積の低減と抗炎症作等により、動脈硬化巣形成が抑制されている事を見出した(JBC 2003)。我々は次に、特異的結合を指標にした発現クローニング法により、Ad受容体(AdipoR)1とR2を同定した(Nature 2003)。そして肥満・2型糖尿病のモデルにおいては、AdipoR1・R2が低下し、Ad感受性低下が存在する事(JBC 2004)、発現量を増加させる事が治療法になり得る事を示した。KOマウスを用いた実験等により、AdipoR1とR2が個体レベルにおいてもAdの結合と作用に必要な受容体である事、組織内中性脂質や炎症、酸化ストレス等の調節を介して、糖・脂質代謝制御において生理的に重要な役割を果たす事、肝臓においてAdipoR1がAdによるAMPK経路と、R2がPPARα経路と強くリンクしている事を示した(Nat. Med 2007)。Adが中枢神経系を介して摂食量を制御している事も示した(Cell Metab. 2007)。PPAR_Y活性化剤が高活性型高分子量Adを、PPARα活性化剤がAdipoRを増加させる事を(Diabetes 2005)、また野菜・果物に含まれるオスモチンがAdipoRの作動薬となり得る事を見出している(Mol. Cell.2005)。

研究成果

• [雑誌論文] The physiological and pathophysiological role of adiponectin and adiponectin receptors in the peripheral tissues and CNS. (2008)
  • 著者名/発表者名: Kadowaki T, Yamauchi T, Kubota N.
  • 雑誌名: FEBS Lett. 582 ページ: 74-80
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] The physiological and pathophysiological role of adiponectin and adiponectin receptors in the peripheral tissues and CNS (2008)
  • 著者名/発表者名: Kadowaki T, Yamauchi T, Kubota N.
  • 雑誌名: FEBS Lett. 582 ページ: 74-80
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] The physiological and pathophysiological role of adiponectin and adipone ctin receptors in the peripheral tissues and CNS. (2008)
  • 著者名/発表者名: Kadowaki T, Yamauchi T, Kubota N.
  • 雑誌名: FEBS Lett. 582 ページ: 74-80
  • 査読あり
• [雑誌論文] Adiponectin stimulates AMP-activated protein kinase in the hypothalamus and increases food intake. (2007)
  • 著者名/発表者名: Kubota N, Yano W, Kubota T, Yamauchi T, Itoh S, Kumagai H, Kozono H, Takamoto I, Okamoto S, Shiuchi T, Suzuki R, Satoh H, Tsuchida A, Moroi M, Sugi K, Noda T, Ebinuma H, Ueta Y, Kondo T, Araki E, Ezaki O, Nagai R, Tobe K, Terauchi Y, Ueki K, Minokoshi Y, Kadowaki T.
  • 雑誌名: Cell Metab. 6 ページ: 55-68
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Improved ELISA for selective measurement of adiponectin multimers and identification of adiponectin in human cerebrospinal fluid. (2007)
  • 著者名/発表者名: Ebinuma H, Miida T, Yamauchi T, Hada Y, Hara K, Kubota N, Kadowaki T.
  • 雑誌名: Clin Chem. 53 ページ: 1541-1544
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Phenotypes of IRS-2 deficient mice produced by reproductive technology are stable. (2007)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto H, Arai T, Ohnishi Y, Eto T, Ito M, Hioki K, Suzuki R, Yamauchi T, Ohsugi M, Saito M, Ueyama Y, Tobe K, Kadowaki T, Tamaoki N, Kosaka K.
  • 雑誌名: Exp Anim. 56 ページ: 149-154
  • NAID: 130000068045
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Adiponectin inhibits the growth and peritoneal metastasis of gastric cancer through its specific membrane receptors AdipoR1 and AdipoR2. (2007)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa M, Kitayama J, Yamauchi T, Kadowaki T, Maki T, Miyato H, Yamashita H, Nagawa H.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 98 ページ: 1120-1127
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Adiponectin stimulates AMP- activated protein kinase in the hypothalamus and increases food intake (2007)
  • 著者名/発表者名: Kubota N, Yano W, Kubota T, Yamauchi T, Itoh S, Kumagai H, Kozono H, Takamoto I, Okamoto S, Shiuchi T, Suzuki R, Satoh H, Tsuchida A, MoroiM, Sugi K, Noda T, Ebinuma H, Ueta Y, Kondo T, Araki E, Ezaki o, Nagai R, Tobe K, Terauchi Y Ueki K, Minokoshi Y Kadowaki T.
  • 雑誌名: Cell Metab. 6 ページ: 55-68
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Improved ELISA for selective measurement of adiponectin multimers and identification of adiponectin in human cerebrospinal fluid (2007)
  • 著者名/発表者名: Ebinuma H, Miida T, Yamauchi T, Hada Y, Hara K, Kubota N, Kadowaki T.
  • 雑誌名: Clin Chem. 53 ページ: 1541-1544
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Phenotypes of IRS-2 deficient mice produced by reproductive technology are stable. Exp Anim. 56 : 149-154, 2007 (2007)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto H, Arai T, Ohnishi Y, Eto T, Ito M, Hioki K, Suzuki R, Yamauchi T, Ohsugi M, Saito M, Ueyama Y, Tobe K, Kadowaki T, Tamaoki N, Kosaka K.
  • 雑誌名: Exp Anim. 56 ページ: 149-154
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Adiponectin inhibits the growth and peritoneal metastasis of gastric cancer through its specific membrane receptors AdipoR1 and AdipoR2 (2007)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa M, Kitayama J, Yamauchi T, Kadowaki T, Maki T, Miyato H, Yamashita H, Nagawa H.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 98 ページ: 1120-1127
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Adiponectin stimulates AMP-activated protein kinase in the hypothalamus and increases food intake. (2007)
  • 著者名/発表者名: Kubota N, Yano W, Kubota T, Yamauchi T, Itoh S, Kumagai H, Kozono H, Takamoto I, Okamoto S, Shiuchi T, Suzuki R, Satoh H, Tsuchida A, Moroi M, Sugi K, Noda T, Ebinuma H, Ueta Y, Kondo T, Araki E, Ezaki O, Nagai R, Tobe K, Terauchi Y, Ueki K, Minokoshi Y,Kadowaki,T
  • 雑誌名: Cell Metab. 6 ページ: 55-68
  • 査読あり
• [雑誌論文] Phenotypes of IRS-2 deficient mice produced by reproductive technologyare stable. (2007)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto H, Arai T, Ohnishi Y, Eto T, Ito M, Hioki K, Suzuki R, Yamauchi T, Ohsugi M, Saito M, Ueyama Y, Tobe K, Kadowaki T, Tamaoki N, Kosaka K.
  • 雑誌名: Exp Anim. 56 ページ: 149-154
  • 査読あり
• [雑誌論文] Targeted disruption of AdipoR1 and AdipoR2 causes abrogation of adiponectin binding and metabolic actions. (2007)
  • 著者名/発表者名: Yamauchi T, Kubota N, Kadowaki T.
  • 雑誌名: Nature Medicine 13(3) ページ: 332-339
• [雑誌論文] Pioglitazone Ameliorates Insulin Resistance and Diabetes by Both Adiponectin-dependent and -independent Pathways. (2006)
  • 著者名/発表者名: Kubota N, Yamauchi T, Kadowaki T.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 281 ページ: 8748-8755
• [雑誌論文] Measurement of the high- molecular- weight form of adiponectin in plasma is useful for the prediction of insulin resistance and metabolic syndrome. (2006)
  • 著者名/発表者名: Hara T, Yamauchi T, Kadowaki T.
  • 雑誌名: Diabetes Care 29 ページ: 1357-1362
• [雑誌論文] Overexpression of MCP-1 in adipose tissues causes macrophage recruitment and insulin resistance. (2006)
  • 著者名/発表者名: Kubota N, Yamauchi T, Kadowaki T.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 281 ページ: 26602-26614
• [雑誌論文] Adiponectin and adiponectin receptors in insulin resistance, diabetes, and the metabolic syndrome. (2006)
  • 著者名/発表者名: Kadowaki T, Yamauchi T, Kubota N, et al.
  • 雑誌名: J. Clin. Invest. 116 ページ: 1784-1792
• [雑誌論文] Adiponectin-dependent and -independent pathways in insulin-sensitizing and antidiabetic actions of thiazolidinediones. (2006)
  • 著者名/発表者名: Kubota N, Yamauchi T, Kadowaki T.
  • 雑誌名: Diabetes 55 Suppl 2
• [雑誌論文] Pioglitazone ameliorates insulin resistance and diabetes by both adiponectin dependent and independent pathway. (2006)
  • 著者名/発表者名: Kubota N, et al.
  • 雑誌名: J Biol Chem. 281 ページ: 8748-8755
• [雑誌論文] Peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR){alpha} activation increases adiponectin receptors and reduces obesity-related inflammation in adipose tissue : Comparison of activation of PPAR{alpha}, PPAR{gamma}, and their combination. (2005)
  • 著者名/発表者名: Tsuchida A, et al.
  • 雑誌名: Diabetes 54(12) ページ: 3358-3370
• [雑誌論文] Absence of an association between the polymorphisms in the genes encoding adiponectin receptors and type 2 diabetes. (2005)
  • 著者名/発表者名: Hara K, et al.
  • 雑誌名: Diabetologia 48(7) ページ: 1307-1314
• [雑誌論文] Angiopoietin-related growth factor antagonizes obesity and insulin resistance. (2005)
  • 著者名/発表者名: Oike Y, et al.
  • 雑誌名: Nat Med 11(4) ページ: 400-408
• [雑誌論文] Role of kruppel-like factor 15 (KLF15) in transcriptional regulation of adipogenesis. (2005)
  • 著者名/発表者名: Mori T, et al.
  • 雑誌名: J Biol Chem. 280(13) ページ: 12867-12875
• [雑誌論文] Adiponectin and adiponectin receptors (2005)
  • 著者名/発表者名: Kadowaki T, et al.
  • 雑誌名: Endocr Rev 26(3) ページ: 439-451
• [雑誌論文] Generation of Globular Fragment of Adiponectin by Leukocyte Elastase Secreted by Monocytic Cell Line THP-1. (2005)
  • 著者名/発表者名: Waki, H., et al.
  • 雑誌名: Endocrinology 146 ページ: 790-796
• [雑誌論文] Osmotin is a Homolog of Human Adiponectin and Controls Apoptosis in Yeast Through a Homolog of Human Adiponectin Receptor. (2005)
  • 著者名/発表者名: Narasimhan, LM, et al.
  • 雑誌名: Molecular Cell 17 ページ: 171-180
• [雑誌論文] Kruppel-like transcription factor KLF5 is a key regulator of adipocyte differentiation. (2005)
  • 著者名/発表者名: Oishi, Y, et al.
  • 雑誌名: Cell Metabolism 1 ページ: 27-39
• [雑誌論文] Insulin/Foxo1 pathway regulates expression levels of adiponectin receptors and adiponectin sensitivity. (2004)
  • 著者名/発表者名: Tsuchida, A., et al.
  • 雑誌名: J.Biol.Chem. 279 ページ: 30817-30822
• [雑誌論文] Increased serum leptin protects from adiposity despite the increased glucose uptake in white adipose tissue in mice lacking p85α PI3-kinase. (2004)
  • 著者名/発表者名: Terauchi, Y., et al.
  • 雑誌名: Diabetes 53 ページ: 2261-2270
• [雑誌論文] A novel IKKβ inhibitor stimulates adiponectin levels and ameliorates obesity-linked insulin resistance. (2004)
  • 著者名/発表者名: Kamon, J., et al.
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 323 ページ: 242-248
• [学会発表] Pathophysiological roles of Adiponectin and Adiponectin Receptors (2007)
  • 著者名/発表者名: Toshimasa Yamauchi, Naoto Kubota, Kazuo Hara, Kohjiro Ueki, Kazuyuki Tobe, Takashi Kadowaki
  • 学会等名: Okazaki Symposium 2007 on Obesity & Diabetes
  • 発表場所: Okazaki
  • 年月日: 2007-04-14
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [産業財産権] A Homolog of Adiponectin Receptor controls Osmotin-Induced Apoptosis in Yeast (2004)
  • 発明者名: 山内 敏正ら
  • 権利者名: 山内 敏正ら
  • 出願年月日: 2004-09-28
• [文献書誌] Yamauchi T, et al.: "Cloning of adiponectin receptors that mediate antidiabetic metabolic effects."Nature. 423. 762-769 (2003)
• [文献書誌] Yamauchi T, et al.: "Globular adiponectin protected ob/ob mice from diabetes and ApoE-deficient mice from atherosclerosis."J.Biol.Chem.. 278. 2461-2468 (2003)
• [文献書誌] Waki H, et al.: "Impaired multimerization of human adiponectin mutants associated with diabetes. Molecular structure and multimer formation of adiponectin."J.Biol.Chem.. 278. 40352-40363 (2003)
• [文献書誌] Kadowaki T, et al.: "Molecular mechanism of insulin resistance and obesity."Exp Biol Med (Maywood). 228. 1111-1117 (2003)
• [文献書誌] Yamauchi T, et al.: "Dual roles of adiponectin/acrp30 in vivo as an anti-diabetic and anti-atherogenic adipokine."Curr Drug Targets Immune Endocr Metabol Disord. 3. 243-254 (2003)
• [文献書誌] Ogura T, et al.: "Reduction of phosphodiesterase 3B gene expression in peroxisome proliferator-activated receptor gamma (+/-) mice independent of adipocyte size."FEBS Letters. 542. 65-68 (2003)