記憶能力の生後発達を司る分子機構の解明とその学習への応用

• 研究課題/領域番号: 15200024
• 研究種目: 基盤研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 神経科学一般
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 真鍋 俊也 東京大学, 医科学研究所, 教授 (70251212)
• 研究期間 (年度): 2003 – 2005
• 研究課題ステータス: 完了 (2005年度)
• 配分額: 40,300千円 (直接経費: 31,000千円、間接経費: 9,300千円); 2005年度: 13,910千円 (直接経費: 10,700千円、間接経費: 3,210千円); 2004年度: 13,910千円 (直接経費: 10,700千円、間接経費: 3,210千円); 2003年度: 12,480千円 (直接経費: 9,600千円、間接経費: 2,880千円)
• キーワード: グルタミン酸 / NMDA受容体 / 海馬扁桃体 / 記憶・学習 / シナプス伝達 / 可塑性 / マウス / チロシンリン酸化 / 恐怖学習 / 海馬 / 扁桃体 / アセチルコリン / チロシリン酸化 / アルツハイマー病 / 記憶 / 発達

研究概要

動物が成長するにしたがって学習能力を獲得していく過程の分子機構についてはまったく不明であるといっても過言ではない。本研究計画では、それを世界に先駆け明らかにすることを目指すとともに、その研究成果を応用して、より効率的な学習法開発のための基礎的データを得ることを目的とした。具体的には、マウスやラットの海馬や扁桃体のスライス標本を用いて、シナプス伝達とその可塑性を電気生理学的に解析するとともに、遺伝子改変マウスなどの機能解析を行って、記憶能力を決定する分子機構の解明を進めた。おもな研究成果としては、マウスのApoEの代わりに、アルツハイマー病の危険因子とされるヒトのApoE4を発現するノックインマウスを用いて海馬スライスCA1領域におけるLTPを比較・検討したところ、若年変異マウスではLTPの増大が観察されたが、成体変異マウスでは異常はみられなかったことから、ApoE4は年齢依存的にシナプス可塑性を調節することが明らかとなった。また、チロシン脱リン酸化酵素であるPtprzを欠損するマウスにおいて、海馬スライスCA1領域における興奮性シナプス伝達のLTPが、若齢マウスでは正常だが、成体マウスにおいては有意に増大していることを見出した。NMDA受容体シナプス応答には異常がみられず、ROCK経路の阻害によりこの増大が選択的に消失したことから、NMDA受容体活性化以降の過程に異常があることが示唆された。さらに、場所記憶能力の異常が成体マウスのみでみられたことから、これらの異常は年齢依存的に出現することも明らかとなった。これら以外にも多くの機能分子の遺伝子改変マウスの解析などを進め、数多くの研究発表を行った。

研究成果

• [雑誌論文] Upregulated PAR-2-mediated salivary secretion in mice deficient in muscarinic acetylcholine receptor subtypes (2007)
  • 著者名/発表者名: Nishiyama, T. et al.
  • 雑誌名: J. Pharmacol. Exp. Ther. 320 ページ: 516-524
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Tonic enhancement of endocannabinoid-mediated retrograde suppression of inhibition by cholinergic interneuron activity in the striatum (2007)
  • 著者名/発表者名: Narushima, M. et al.
  • 雑誌名: J. Neurosci. 27 ページ: 496-506
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] GABAergic interneurons facilitate mossy fiber excitability in the developing hippocampus (2007)
  • 著者名/発表者名: Nakamura, M. et al.
  • 雑誌名: J. Neurosci. 27 ページ: 1365-1373
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Interactions between plexin-A2, plexin-A4 and semaphorin 6A control lamina-restricted projection of hippocampal mossy fibers (2007)
  • 著者名/発表者名: Suto, F. et al.
  • 雑誌名: Neuron 53 ページ: 535-547
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] The neuropeptide nociceptin is a synaptically released endogenous inhibitor of hippocampal long-term potentiation (2007)
  • 著者名/発表者名: Bongsebandhu-phubhakdi et al.
  • 雑誌名: J. Neurosci. 27 ページ: 4850-4858
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Upregulated PAR-2-mediated salivary secretion in mice deficient in muscarinic acetylcholine receptor subtypes (2007)
  • 著者名/発表者名: Nishiyama, T. et al.
  • 雑誌名: J.Pharmacol.Exp.Ther. 326 ページ: 516-524
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Tonic enhancement of endocannabinoid-mediated retrograde suppression of inhibition by cholinergic interneuron activity in the striatum (2007)
  • 著者名/発表者名: Narushima, M. et al.
  • 雑誌名: J.Neurosci. 27 ページ: 496-506
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] GABAergic interneurons facilitate mossy fiber excitability in the developing hippocampus (2007)
  • 著者名/発表者名: Nakamura, M. et al.
  • 雑誌名: J.Neurosci. 27 ページ: 1365-1373
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] The neuropeptide nociceptin is a synaptically released endogenous inhibitor of hippocampal long-term potentiation (2007)
  • 著者名/発表者名: Bongsebandhu-phubhakdi, S., et al.
  • 雑誌名: J.Neurosci. 27 ページ: 4850-4858
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Involvement of nectins in the formation of puncta adherentia junctions and the mossy fiber trajectory in the mouse hippocampus (2006)
  • 著者名/発表者名: Honda, T. et al.
  • 雑誌名: Mol. Cell. Neurosci. 31 ページ: 315-325
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] NR2B tyrosine phosphorylation modulates fear learning as well as amygdaloid synaptic plasticity (2006)
  • 著者名/発表者名: Nakazawa, T. et al.
  • 雑誌名: EMBO J. 25 ページ: 2867-2877
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Involvement of nectins in the formation of puncta adherentia junctions and the mossy fiber trajectory in the mouse hippocampus (2006)
  • 著者名/発表者名: Honda, T. et al.
  • 雑誌名: Mol.Cell.Neurosci. 31 ページ: 315-325
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Neuronal leucine-rich repeat protein 4 functions in hippocampus-dependent long-lasting memory (2005)
  • 著者名/発表者名: Bando, T. et al.
  • 雑誌名: Mol. Cell. Biol. 25 ページ: 4166-4175
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Quantitative analysis of binding parameters of [^3 H]N-methylscopolamine in central nervous system of muscarinic acetylcholine receptor knockout mice (2005)
  • 著者名/発表者名: Oki, T.et al.
  • 雑誌名: Mol. Brain Res. 133 ページ: 6-11
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Age-dependent enhancement of hippocampal LTP and impairment of spatial learning through the ROCK pathway in protein tyrosine phosphatase receptor type Z-deficient mice (2005)
  • 著者名/発表者名: Niisato, K. et al.
  • 雑誌名: J. Neurosci. 25 ページ: 1081-1088
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] The M_2 muscarinic receptor mediates contraction through indirect mechanisms in mouse urinary bladder (2005)
  • 著者名/発表者名: Ehlert, F.J. et al.
  • 雑誌名: J. Pharmacol. Exp. Ther. 313 ページ: 368-378
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Roles of M_2 and M_4 muscarinic receptors in regulating acetylcholine release from myenteric neurons of mouse ileum (2005)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi, T. et al.
  • 雑誌名: J. Neurophysiol. 93 ページ: 2841-2848
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Modulation of synaptic plasticity by physiological activation of M_1 muscarinic acetylcholine receptors in the mouse hippocampus (2005)
  • 著者名/発表者名: Shinoe et al.
  • 雑誌名: J. Neurosci. 25 ページ: 11194-11200
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Neuronal leucine-rich repeat protein 4 functions in hippocampus-dependent long-lasting memory (2005)
  • 著者名/発表者名: Bando, T. et al.
  • 雑誌名: Mol.Cell.Biol. 25 ページ: 4166-4175
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Quantitative analysis of binding parameters of [^3H]N-methylscopolamine in central nervous system of muscarinic acetylcholine receptor knockout mice (2005)
  • 著者名/発表者名: Oki, T.et al.
  • 雑誌名: Mol.Brain Res. 133 ページ: 6-11
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Age-dependent enhancement of hippocampal LTP and impairment of spatial learning through the ROCK pathway in protein (2005)
  • 著者名/発表者名: Niisato, K. et al.
  • 雑誌名: J.Neurosci. 25 ページ: 1081-1088
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] The M_2 muscarinic receptor mediates contraction through indirect mechanisms in mouse urinary bladder (2005)
  • 著者名/発表者名: Ehlert, F.J. et al.
  • 雑誌名: J.Pharmacol.Exp.Ther. 313 ページ: 368-378
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Roles of M_2 and M_4 muscarinic receptors in regulating acetylcholine release from myenteric neurons of mouse ileum (2005)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi, T. et al.
  • 雑誌名: J.Neurophysiol. 93 ページ: 2841-2848
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Modulation of synaptic plasticity by physiological activation of M_1 muscarinic acetylcholine receptors in the mouse hippocampus (2005)
  • 著者名/発表者名: Shinoe et al.
  • 雑誌名: J.Neurosci. 25 ページ: 11194-11200
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Age-dependent enhancement of hippocampal long-term potentiation and impairment of spatial learning through the Rho-associated kinase pathway in protein tyrosine phosphatase receptor type Z-deficient mice. (2005)
  • 著者名/発表者名: Niisato, K., Fujikawa, A., Komai, S., Shintani, T., Watanabe, E., Sakaguchi, G., Katsuura, G., Manabe, T., Noda, M.
  • 雑誌名: Journal of Neuroscience 25 ページ: 1081-1088
• [雑誌論文] Quantitative analysis of binding parameters of [^3H]N-methylscopolamine in central nervous system of muscarinic acetylcholine receptor knockout mice. (2005)
  • 著者名/発表者名: Oki, T., Takagi, Y., Inagaki, S., Taketo, M.M., Manabe, T., Matsui, M., Yamada, S.
  • 雑誌名: Molecular Brain Research 133 ページ: 6-11
• [雑誌論文] The M_2 muscarinic receptor mediates contraction through indirect mechanisms in mouse urinary bladder. (2005)
  • 著者名/発表者名: Ehlert, F.J., Griffin, M.T., Abe, D.M., Vo, T.H., Taketo, M.M., Manabe, T., Matsui, M.
  • 雑誌名: Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 313 ページ: 368-378
• [雑誌論文] Roles of M_2 and M_4 muscarinic receptors in regulating acetylcholine release from myenteric neurons of mouse ileum. (2005)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi, T., Fujinami, K., Goto, H., Fujita, A., Taketo, M.M., Manabe, T., Matsui, M., Hata, F.
  • 雑誌名: Journal of Neurophysiology 93 ページ: 2841-2848
• [雑誌論文] Neuronal leucine-rich repeat protein 4 functions in hippocampus-dependent long-lasting memory. (2005)
  • 著者名/発表者名: Bando, T., Sekine, K., Kobayashi, S., Watabe, A.M., Rump, A., Tanaka, M., Suda, Y., Kato, S., Morikawa, Y., Manabe, T., Mivajima, A.
  • 雑誌名: Molecular and Cellular Biology 25 ページ: 4166-4175
• [雑誌論文] Modulation of synaptic plasticity by physiological activation of M_1 muscarinic acetylcholin receptors in the mouse hippocampus. (2005)
  • 著者名/発表者名: Shinoe, T., Matsui, M., Taketo, M.M., Manabe, T.
  • 雑誌名: Journal of Neuroscience 25 ページ: 4166-4175
• [雑誌論文] Neuronal leucine-rich repeat protein 4 functions in hippocampus-dependent long-lasting memory (2005)
  • 著者名/発表者名: Bando, T., et al.
  • 雑誌名: Mol.Cell.Biol. (印刷中)
• [雑誌論文] Age-dependent enhancement of hippocampal LTP and impairment of spatial learning through the ROCK pathway in protein tyrosine phosphatase receptor type Z-deficient mice (2005)
  • 著者名/発表者名: Niisato, K., et al.
  • 雑誌名: J.Neurosci. 25 ページ: 1081-1088
• [雑誌論文] Muscarinic agonist-mediated heterologous desensitization in isolated ileum requires activation of both muscarinic M_2 and M_3 receptors (2004)
  • 著者名/発表者名: Griffin, M. T. et al.
  • 雑誌名: J. Pharmacol. Exp. Ther. 308 ページ: 339-349
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Defective function of GABA-containing synaptic vesicles in mice lacking the AP-3B clathrin adaptor (2004)
  • 著者名/発表者名: Nakatsu, F. et al.
  • 雑誌名: J. Cell. Biol. 167 ページ: 293-302
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Specification of the retinal fate of mouse embryonic stem cells by ectopic expression of Rx/rax, a homeobox gene (2004)
  • 著者名/発表者名: Tabata, Y.
  • 雑誌名: Mol. Cell. Biol. 24 ページ: 4513-4521
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Two distinct classes of muscarinic action on hippocampal inhibitory synapses : M_2-mediated direct suppression and M_1/M_3-mediated indirect suppression through endocannabinoid signaling (2004)
  • 著者名/発表者名: Fukudome, Y. et al.
  • 雑誌名: Eur. J. Neurosci. 19 ページ: 2682-2692
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Age-dependent enhancement of hippocampal long-term potentiation in knock-in mice expressing human apolipoprotein E4 instead of mouse apolipoprotein E (2004)
  • 著者名/発表者名: Kitamura, H. W. et al.
  • 雑誌名: Neurosci. Lett. 369 ページ: 173-178
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] M_3 muscarinic acetylcholine receptor plays critical role in parasympathetic control of salivation in mice (2004)
  • 著者名/発表者名: Nakamura, T. et al.
  • 雑誌名: J. Physiol. (London) 558.2 ページ: 561-575
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Functional analysis of muscarinic acetylcholine receptors using knockout mice (2004)
  • 著者名/発表者名: Matsui, M. et al.
  • 雑誌名: Life Sci. 75 ページ: 2971-2981
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Cystometric findings in mice lacking muscarinic M_2 or M_3 receptors (2004)
  • 著者名/発表者名: Igawa, Y. et al.
  • 雑誌名: J. Urol. 172 ページ: 2460-2464
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Muscarinic agonist-mediated heterologous desensitization in isolated ileum requires activation of both muscarinic M_2 and M_3 receptors (2004)
  • 著者名/発表者名: Griffin, M.T. et al.
  • 雑誌名: J.Pharmacol.Exp.Ther. 308 ページ: 339-349
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Defective function of GABA-containing synaptic vesicles in mice lacking the AP-3B clathrin adaptor (2004)
  • 著者名/発表者名: Nakatsu, F. et al.
  • 雑誌名: J.Cell.Biol. 167 ページ: 293-302
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Specification of the retinal fate of mouse embryonic stem cells by ectopic expression of Rx/rax, a homeobox gene (2004)
  • 著者名/発表者名: Tabata, Y.
  • 雑誌名: Mol.Cell.Biol. 24 ページ: 4513-4521
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Two distinct classes of muscarinic action on hippocampal inhibitory synapses : M_2-mediated direct suppression and M_1/M_3-mediated indirect suppression through endocannabinoid signaling (2004)
  • 著者名/発表者名: Fukudome, Y. et al.
  • 雑誌名: Eur.J.Neurosci. 19 ページ: 2682-2692
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Age-dependent enhancement of hippocampal long-term potentiation in knock-in mice expressing human apolipoprotein E4 instead of mouse apolipoprotein E (2004)
  • 著者名/発表者名: Kitamura, H.W. et al.
  • 雑誌名: Neurosci.Lett. 369 ページ: 173-178
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] M_3 muscarinic acetylcholine receptor plays critical role in parasympathetic control of salivation in mice (2004)
  • 著者名/発表者名: Nakamura, T. et al.
  • 雑誌名: J.Physiol. (London) 558.2 ページ: 561-575
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Cystometric findings in mice lacking muscarinic M_2 or M_3 receptors (2004)
  • 著者名/発表者名: Igawa, Y. et al.
  • 雑誌名: J.Urol. 172 ページ: 2460-2464
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Defective function of GABA-containing synaptic vesicles in mice lacking the AP-3B clathrin adaptor (2004)
  • 著者名/発表者名: Nakatu, F., et al.
  • 雑誌名: J.Cell.Biol. 167 ページ: 293-302
• [雑誌論文] Age-dependent enhancement of hippocampal long-term potentiation in knock-in mice expressing human apolipoprotein E4 instead of mouse apolipoprotein E (2004)
  • 著者名/発表者名: Kitamura, H.W., et al.
  • 雑誌名: Neurosci.Lett. 369 ページ: 173-178
• [雑誌論文] M_3 muscarinic acetylcholine receptor plays critical role in parasympathetic control of salivation in mice (2004)
  • 著者名/発表者名: Nakamura, T., et al.
  • 雑誌名: J.Physiol. 558 ページ: 561-575
• [雑誌論文] Specification of the retinal fate of mouse embryonic stem cells by ectopic expression of Rx/rax, a homeobox gene (2004)
  • 著者名/発表者名: Tabata, Y., et al.
  • 雑誌名: Mol.Cell.Biol. 24 ページ: 4513-4521
• [雑誌論文] Postsynaptic M_1 an M_3 receptors are responsible for the muscarinic enhancement of retrograde endocannabinoid signalling in the hippocampus (2003)
  • 著者名/発表者名: Ohno-Shosaku et al.
  • 雑誌名: Eur. J. Neurosci. 18 ページ: 109-116
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] p250GAP, a novel brain-enriched GTPase-activating protein for Rho family GTPases, is involved in the NMDA receptor signaling (2003)
  • 著者名/発表者名: Nakazawa, T. et al.
  • 雑誌名: Mol. Biol. Cell 14 ページ: 2921-2934
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Postsynaptic M_1 and M_3 receptors are responsible for the muscarinic enhancement of retrograde endocannabinoid signalling in the hippocampus (2003)
  • 著者名/発表者名: Ohno-Shosaku et al.
  • 雑誌名: Eur.J.Neurosci. 18 ページ: 109-116
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] p250GAP, a novel brain-enriched GTPase-activating protein for Rho family GTPases, is involved in the NMDA receptor signaling (2003)
  • 著者名/発表者名: Nakazawa, T. et al.
  • 雑誌名: Mol.Biol.Cell 14 ページ: 2921-2934
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [図書] 脳神経科学イラストレイテッド 改訂第2版 (2006)
  • 著者名/発表者名: 渡部 文子, 真鍋 俊也
  • 総ページ数: 374
  • 出版者: 羊土社
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [図書] 脳機能研究の新展開 (2006)
  • 著者名/発表者名: 真鍋 俊也
  • 総ページ数: 233
  • 出版者: 羊土社
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [図書] 遺伝子制御による選択的シナプス強化・除去機構の解明 (2005)
  • 著者名/発表者名: 真鍋 俊也
  • 総ページ数: 202
  • 出版者: クバプロ
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [図書] 神経回路の機能発現のメカニズム (2004)
  • 著者名/発表者名: 真鍋 俊也
  • 総ページ数: 500
  • 出版者: 共立出版
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Ohno-Shosaku et al.: "Postsynaptic M_1 and M_3 receptors are responsible for the muscarinic enhancement of retrograde endocannabinoid signalling in the hippocampus"Eur.J.Neurosci.. 18. 109-116 (2003)
• [文献書誌] Nakazawa, T. et al.: "p250GAP, a novel brain-enriched GTPase-activating protein for Rho family GTPases, is involved in the NMDA receptor signaling"Mol.Biol.Cell. 14. 2921-2934 (2003)
• [文献書誌] Griffin, M.T. et al.: "Muscarinic agonist-mediated heterologous desensitization in isolated ileum requires activation of both muscarinic M_2 and M_3 receptors"J.Pharmacol.Exp.Ther.. 308. 339-349 (2004)