| 研究課題/領域番号 |
15200028
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| 研究種目 |
基盤研究(A)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
神経解剖学・神経病理学
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| 研究機関 | 金沢大学 |
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研究代表者 |
小川 智 金沢大学, 医学系研究科, 教授 (90283746)
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| 研究分担者 |
堀 修 金沢大学, 医学系研究科, 助教授 (60303947)
北尾 康子 金沢大学, 医学系研究科, 助手 (00019613)
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| 研究期間 (年度) |
2003 – 2005
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| 研究課題ステータス |
完了 (2005年度)
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| 配分額 *注記 |
45,110千円 (直接経費: 34,700千円、間接経費: 10,410千円)
2005年度: 15,340千円 (直接経費: 11,800千円、間接経費: 3,540千円)
2004年度: 15,340千円 (直接経費: 11,800千円、間接経費: 3,540千円)
2003年度: 14,430千円 (直接経費: 11,100千円、間接経費: 3,330千円)
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| キーワード | アストロサイト / 小胞体ストレス / 脳虚血 / 遺伝子治療 / コンフォーメーショナル病 / 虚血耐性 / パーキンソニズム / 小胞体関連蛋白分解 / 神経細胞死 / ドパミン / 黒質線条体神経 / グルタミン酸 / 小脳発生 / プルキンエ細胞 |
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| 研究概要 |
1)虚血性神経細胞死
ORP150が小胞体に局在するストレス蛋白として、神経細胞を虚血ストレスから守りうるメカニズムを明らかにするため、スナネズミの遅発性神経細胞死モデルを用いて、ORP150と虚血性神経細胞死の関連について検索した。一過性脳虚血後のスナネズミ海馬CA1領域では虚血負荷後にORP150の発現上昇を認めた。虚血耐性条件ではORP150の上昇は蛋白レベルでも明らかになり、アデノウイルスベクターによるORP150の強制発現によって、神経細胞死が抑止された。以上から、より緩やかに神経細胞死が進む遅発性神経細胞死においても小胞体ストレスの重要性が示された。
2)マウスにおける小脳発生での検討。
ORP150は、生後4-8日にかけて小脳、特にプルキンエ細胞に強い発現パターンを示した。ORP150を過剰発現させたトランスジェニックマウス(TG)では、プルキンエ細胞に強いORP150の発現を認めるとともに、ORP150ノックアウトヘテロ接合体(KO)では、その発現は明らかに減弱していた。ORP150の強制発現によってこの時期における細胞死が抑制され、逆にORP150ノックアウトマウスでは、神経細胞死が加速された。ORP150は海馬神経においてグルタミン酸による細胞内Ca++上昇を抑え、細胞死を抑制することから小脳発生過程における神経細胞死にも小胞体を介する神経細胞死の関与が示唆される。
3)コンフォーメーショナル病モデルとしてmegsin transgenic rat(Meg Tg)の解析
Megsinは東海大学の宮田らによって見いだされた新規serine proteinase inhibitorであり、Meg Tgのヘテロ接合体は、生後4-6ヶ月をピークに、海馬および黒質(SNpc)においてPAS陽性の細胞内沈着を伴って胞死が進む。このMeg Tgの黒質における病変が小胞体依存性の神経細胞死であることを示した。
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