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放射線発がんに関与する遺伝子群の単離と機能の同定

研究課題

研究課題/領域番号 15201011
研究種目

基盤研究(A)

配分区分補助金
応募区分一般
研究分野 放射線・化学物質影響科学
研究機関新潟大学

研究代表者

木南 凌  新潟大学, 医歯学系, 教授 (40133615)

研究分担者 三嶋 行雄  新潟大学, 医歯学系, 助教授 (30166003)
葛城 美徳  新潟大学, 医歯学系, 助手 (60401759)
小幡 美貴  新潟大学, 医学部, 教務職員 (00420307)
井上 順  新潟大学, 大学院・医歯学総合研究科, 助手 (70323962)
研究期間 (年度) 2003 – 2005
研究課題ステータス 完了 (2006年度)
配分額 *注記
42,510千円 (直接経費: 32,700千円、間接経費: 9,810千円)
2005年度: 11,830千円 (直接経費: 9,100千円、間接経費: 2,730千円)
2004年度: 14,820千円 (直接経費: 11,400千円、間接経費: 3,420千円)
2003年度: 15,860千円 (直接経費: 12,200千円、間接経費: 3,660千円)
キーワードリンパ腫 / 放射線 / 発がん感受性 / 萎縮胸腺 / Bcl11b遺伝子 / ROS / リンパ腫抑制遺伝子 / 発がん感受性遺伝子 / アポーシス / MTF-1 / Chk1 / 2 / アポトーシス
研究概要

放射線誘発マウス胸腺リンパ腫を対象に、リンパ腫発生系列細胞の遺伝的変化を検討した。また、照射がこの系列細胞および周囲組織に与える効果ついても解析を試みた。我々はすでにリンパ腫のゲノムワイドのLOH解析から、がん抑制遺伝子としてIkarosとRit1/Bcl11bを単離・同定してきたが、本研究ではRit1遺伝子のノックアウトマウスを作製し、Rit1の発がんへの役割、生理機能の解析を行った。成果は以下のようにまとめられる。
(1)γ線照射による発がん実験から、Rit1(KO/+)マウスは野生型マウスに比べ、高頻度に胸腺リンパ腫を発症することが示され、Rit1遺伝子ががん抑制遺伝子であることが確認された。一方、Rit1(KO/+)とp53(KO/+)の二重ヘテロマウスは非照射でも胸腺リンパ腫を生後300日以内に高頻度に発症した。この結果は、Rit1(KO/+)遺伝子型とp53(KO/+)遺伝子型が協調的に作用し、胸腺リンパ腫を発症することを示す。
(2)照射後萎縮胸腺の遺伝的変化を経時的に検討した。preTCRの活性化に引き続き、Rit1やMycの変化、リンパ腫形成という後期段階ではIkaros、Pten、Notch1に変化が観察された。照射後段階的に時期特異的な遺伝的変化が示された。
(3)リンパ腫感受性を担う遺伝子候補としてMTF-1を同定した。照射後の胸腺内大型リンパ球の出現と消失は、このMTF-1座の遺伝子型に影響された。感受性マウスでは高いROS活性をもつ大型リンパ球が長く持続し、それが感受性と関連すると考えられた。
(4)Rit1ノックダウン細胞株を作製、解析し、以下の特色を明らかにした。(1)Rit1蛋白の減少によりアポトーシスをもたらす。これは抗アポトーシス蛋白・BclxLの減少による。(2)S期で細胞周期を停止する。この停止はChk1の活性化が起こらないことに起因する。(3)紫外線照射では、Chk1およびChk2の活性化(リン酸化)に障害がみられた。これらの結果からRit1遺伝子がゲノム保持機構に働くことが示唆された。

報告書

(4件)
  • 2006 研究成果報告書概要
  • 2005 実績報告書
  • 2004 実績報告書
  • 2003 実績報告書
  • 研究成果

    (34件)

すべて 2007 2006 2005 2004 その他

すべて 雑誌論文 (29件) 文献書誌 (5件)

  • [雑誌論文] Haploinsufficiency of Bcl11b for suppression of lymphomagenesis and thymocyte development.2007

    • 著者名/発表者名
      K.Kamimura
    • 雑誌名

      Biochemical and Biophysical Research Communications 355

      ページ: 538-542

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2006 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Lack of Bel11b tumor suppressor results in vulnerability to DNA replication stress andd amages.2007

    • 著者名/発表者名
      K.Kamimura
    • 雑誌名

      Oncogene (印刷中)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2006 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Multi-step lymphomagenesis deduced from DNA changes in thymic lymphomas and atrophic thymuses at various times after γ-irradiation.2007

    • 著者名/発表者名
      H.Ohi
    • 雑誌名

      Oncogene (印刷中)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2006 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Mtf-1 lymphoma-susceptibility locus affects retention of large thymocytes with high ROS levels in mice after γ-irradiation.2007

    • 著者名/発表者名
      M.Maruyama
    • 雑誌名

      Biochemical and Biophysical Research Communications 354

      ページ: 209-215

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2006 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Lack of Bcl11b tumor suppressor results in vulnerability to DNA replication stress and amages.2007

    • 著者名/発表者名
      K.Kamimura
    • 雑誌名

      Oncogene (inpress)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2006 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Multi-step lymphomagenesis deduced from DNA changes in thymic lymphomas and atrophic thymuses at various times after y-irradiation.2007

    • 著者名/発表者名
      H.Ohi
    • 雑誌名

      Oncogene (inpress)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2006 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Mtf-1 lymphoma-susceptibility locus affects retention of large thymocytes with high ROS levels in mice after y-irradiation.2007

    • 著者名/発表者名
      M.Maruyama
    • 雑誌名

      Biochemical and Biophysical Research Communications 354

      ページ: 209-215

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2006 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Expression of TCRαβ partly rescues developmental arrest and apoptosis of αβT cells in Bcl11b-/- mice1.2006

    • 著者名/発表者名
      J.Inoue
    • 雑誌名

      The Journal of Immunology 176

      ページ: 5871-5879

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2006 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Trp53 Affects the Developmental Anomaly of Clefts of the Palate in Irradiated Mouse Embryos but not Clefts of the Lip with or without the Palate.2006

    • 著者名/発表者名
      S.Narai
    • 雑誌名

      Radiation Research 166

      ページ: 877-882

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2006 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Radiation carcinogenesis in mouse thymic lymphomas2006

    • 著者名/発表者名
      R.Kominami
    • 雑誌名

      Cancer Science 97

      ページ: 575-581

    • NAID

      10018175404

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2006 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Expression of TCRαβ partly rescues developmental arrest and apoptosis of αβT cells in Bcl11b-/-mice.2006

    • 著者名/発表者名
      J.Inoue
    • 雑誌名

      The Journal of Immunologym 176

      ページ: 5871-5879

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2006 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Expression of TCRab partly rescues developmental arrest and apoptosis of ab T cells in Bcl11b^<-/->mice^12006

    • 著者名/発表者名
      Jun Inoue
    • 雑誌名

      The Journal of Immunology (発表予定)

    • 関連する報告書
      2005 実績報告書
  • [雑誌論文] Radiation carcinogenesis in mouse thymic lymphomas2006

    • 著者名/発表者名
      Ryo Kominami
    • 雑誌名

      Cancer Science (発表予定)

    • NAID

      10018175404

    • 関連する報告書
      2005 実績報告書
  • [雑誌論文] p53 prevents maturation of T cell development to the immature CD4-CD8+ stage in Bcl11b-/- mice.2005

    • 著者名/発表者名
      K.Okazuka
    • 雑誌名

      Biochem. Biophys. Res. Commun 328

      ページ: 545-549

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2006 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Comparison of properties of spontaneous and radiation-induced mouse thymic lymphomas : role of Trp53 and radiation.2005

    • 著者名/発表者名
      T.Kubota
    • 雑誌名

      Radiation Research 163

      ページ: 159-164

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2006 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Neuronal subtype-specific genes that control corticospinal motor neuron development in vivo.2005

    • 著者名/発表者名
      P.Arlotta
    • 雑誌名

      Neuron 45

      ページ: 207-221

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2006 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Predisposition to mouse thymic lymphomas in response to ionizing radiation depends on variant alleles encoding metal-responsive transcription factor-1 (Mtf-1).2005

    • 著者名/発表者名
      Y.Tamura
    • 雑誌名

      Oncogene 24

      ページ: 399-406

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2006 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] p53 prevents maturation of T cell development to the immature CD4-CD8+ stage in Bcl11b-/-mice.2005

    • 著者名/発表者名
      K.Okazuka
    • 雑誌名

      Biochem.Biophys.Res.Commun 328

      ページ: 545-549

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2006 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Mutant analysis reveals whirlin as a dynamic organizer in the growing hair cell stereocilium.2005

    • 著者名/発表者名
      Y.Kikkawa
    • 雑誌名

      Human Molecular Genetics 14(3)

      ページ: 391-400

    • 関連する報告書
      2005 実績報告書 2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Comparison of properties of spontaneous and radiation-induced mouse thymic lymphomas: role of Trp53 and radiation.2005

    • 著者名/発表者名
      T.Kubota
    • 雑誌名

      Radiation research 163(2)

      ページ: 159-164

    • 関連する報告書
      2005 実績報告書
  • [雑誌論文] Neuronal subtype-specific genes that control corticospinal motor neuron development in vivo.2005

    • 著者名/発表者名
      P.Arlotta
    • 雑誌名

      Neuron 45(2)

      ページ: 207-221

    • 関連する報告書
      2005 実績報告書 2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Comparison of properties of spontaneous and radiation-induced mouse thymic lymphomas : role of Trp53 and radiation.2005

    • 著者名/発表者名
      T.Kubota
    • 雑誌名

      Radiation research 163(2)

      ページ: 159-164

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Predisposition to mouse thymic lymphomas in response to ionizing radiation depends on variant alleles encoding metal-responsive transcription factor-1 (Mtf-1).2005

    • 著者名/発表者名
      Y.Tamura
    • 雑誌名

      Oncogene 24(3)

      ページ: 399-406

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Involvement of V(D)J recombinase in generation of intragenic deletions of Rit1/Bcl11b tumor suppressor gene in {gamma}-ray-induced thymic lymphomas and in normal thymus of the mouse.2004

    • 著者名/発表者名
      J.Sakata
    • 雑誌名

      Carcinogenesis 25

      ページ: 1069-1075

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2006 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Two distinct methods analyzing chromatin structure using centrifugation and antibodies to modified histone H3 : both provide similar chromatin states of the Rit1/Bcl11b gene.2004

    • 著者名/発表者名
      T.Togashi
    • 雑誌名

      Biochem. Biophys. Res. Commun. 313

      ページ: 489-495

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2006 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Involvement of V(D)J recombinase in generation of intragenic deletions of Ritl/Bcl11b tumor suppressor gene in {gamma}-ray-induced thymic lymphomas and in normal thymus of the mouse.2004

    • 著者名/発表者名
      J.Sakata
    • 雑誌名

      Carcinogenesis 25

      ページ: 1069-1075

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2006 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Two distinct methods analyzing chromatin structure using centrifugation and antibodies to modified histone H3 : both provide similar chromatin states of the Ritl/Bcl11b gene.2004

    • 著者名/発表者名
      T.Togashi
    • 雑誌名

      Biochem.Biophys.Res.Commun. 313

      ページ: 489-495

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2006 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Ahl3,a third locus on mouse chromosome 17 affecting age-related hearing loss.2004

    • 著者名/発表者名
      M.Nemoto
    • 雑誌名

      Biochemical and Biophysical Research Communications 324(4)

      ページ: 1283-1288

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Involvement of V(D)J recombinase in generation of intragenic deletions of Rit1/Bcl11b tumor suppressor gene in γ-ray-induced thymic lymphomas and in normal thymus of the mouse.2004

    • 著者名/発表者名
      J.Sakata
    • 雑誌名

      Carcinogenesis 25(6)

      ページ: 1069-1075

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [文献書誌] Jun Sakata: "Involvement of V(D)J recombinase in generation of intragenic deletions of Rit1/Bcl11b tumor suppressor gene in γ-ray-induced thymic lymphomas and in normal thymus of the mouse"Carcinogenesis. (in press). (2004)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] Tadayuki Togashi: "Two distinct methods analyzing chromatin structure using centrifugation and antibodies to modified histone H3 : both provide similar chromatin states of the Rit1/Bcl11b gene"Biochemical and Biophysical Research Communications. 313. 489-495 (2004)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] Yasumitsu Kodama: "The D5Mit7 locus on mouse chromosome 5 provides resistance to γ-ray induced but not N-methyl-N-nitrosourea induced thymic lymphomas"Carcinogenesis. 25. 143-148 (2004)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] Hiroki Sato: "The D4Mit12 locus on mouse chromosome 4 provides susceptibility to both γ-ray-induced and N-methyl-N-nitrosourea-induced thymic lymphomas"Cancer Science. 94. 668-671 (2003)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] Yuichi Wakabayashi: "Bcl11b is required for differentiation and survival of αβ T lymphocyte"Nature Immunology. 4. 533-539 (2003)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書

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公開日: 2003-04-01   更新日: 2016-04-21  

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