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トリプレットリピートの高次構造を制御するドラッグの分子設計とゲノム創薬への展開

研究課題

研究課題/領域番号 15201042
研究種目

基盤研究(A)

配分区分補助金
応募区分一般
研究分野 応用ゲノム科学
研究機関大阪大学 (2005)
京都大学 (2003-2004)

研究代表者

中谷 和彦  大阪大学, 産業科学研究所, 教授 (70237303)

研究分担者 周 大揚  大阪大学, 産業科学研究所, 助手 (00324848)
萩原 正規  大阪大学, 産業科学研究所, 助手 (40403000)
武井 史恵  大阪大学, 産業科学研究所, 教務職員 (30252711)
研究期間 (年度) 2003 – 2005
研究課題ステータス 完了 (2005年度)
配分額 *注記
50,180千円 (直接経費: 38,600千円、間接経費: 11,580千円)
2005年度: 15,340千円 (直接経費: 11,800千円、間接経費: 3,540千円)
2004年度: 15,860千円 (直接経費: 12,200千円、間接経費: 3,660千円)
2003年度: 18,980千円 (直接経費: 14,600千円、間接経費: 4,380千円)
キーワードトリプレットリピート / 遺伝子疾患 / ミスマッチ / CAGリピート
研究概要

トリプレットリピートは、リピート数が以上に伸長すると疾病を引き起こすことが知られており、トリプレットリピートの異常な伸長や発症のメカニズムの解明が求められている。一般に、CXGリピートを持つDNAは、G:C塩基対とX:Xミスマッチ塩基対からなるヘアピンループを形成しやすいと考えられている。我々の開発したドラッグ(ナフチリジンダイマー、ナフチリジン-ナフチリドンハイブリッド)がミスマッチに特異的に結合する分子であることを考えると、ナフチリジンダイマーはCGGリピート領域に、また、ナフチリジン-ナフチリドンハイブリッドはCAGリピート領域にヘアピンループを強制的に形成させ、そこに生じたG-G、A-Aミスマッチをそれぞれ安定化していることが考えられる。本研究はトリプレットリピートの構造変化を制御する分子プローブを用いて、疾患発症との因果関係を明らかにすることを最終目的として研究を進めた。
その結果、CAG-CAGとナフチリジン-アザキノロンハイブリッド複合体の構造を、奈良先端科学技術大学院の児嶋先生との共同研究により明らかにした。この構造から、トリプレットリピートはその種類により様々な構造を持つことが推測されるが、これらリガンドは初期構造に関係なく、安定な構造を誘起することが示された。また、CGG-CGGリピートに選択的に1:2の結合比で結合するリガンド「ナフチリジンカーバメートダイマー」の開発に成功した。さらに、生成した複合体での化学反応による選択的なリピート配列での切断に成功した。

報告書

(4件)
  • 2005 実績報告書   研究成果報告書概要
  • 2004 実績報告書
  • 2003 実績報告書
  • 研究成果

    (12件)

すべて 2005 2004 その他

すべて 雑誌論文 (7件) 文献書誌 (5件)

  • [雑誌論文] Small-molecule ligand induces nucleotide flipping in (CAG)n trinucleotide repeats2005

    • 著者名/発表者名
      K.Nakatani, C.Kojima et al.
    • 雑誌名

      Nature Chemical Biology 1・1

      ページ: 43-43

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2005 実績報告書 2005 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Small-molecule ligand induces nucleotide flipping in (CAG)n trinucleotide repeats,2005

    • 著者名/発表者名
      K.Nakatani, C.Kojima et al.
    • 雑誌名

      Nature Chemical Biology 1(1)

      ページ: 43-43

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2005 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] A new ligand binding to G-G mismatch having improved thermal and alkaline stability2005

    • 著者名/発表者名
      中谷和彦ほか
    • 雑誌名

      Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 15

      ページ: 259-262

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Highly Sensitive Detection of GG Mismatched DNA by Surfaces Immobilized Naphthyridine Dimer through Poly (ethylene oxide) Linkers2004

    • 著者名/発表者名
      中谷和彦ほか
    • 雑誌名

      Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 14

      ページ: 1105-1108

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Solvent Effects on the Suppression of Oxidative Decomposition of Guanine by Phenyl Group Attachment in DNA2004

    • 著者名/発表者名
      中谷和彦ほか
    • 雑誌名

      Journal of Physical Chemistry, B 108

      ページ: 7500-7505

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] The binding of Guanine-Guanine Mismatched DNA to Naphthyridine Dimer Immobilized Sensor Surfaces : Kinetic Aspects2004

    • 著者名/発表者名
      中谷和彦ほか
    • 雑誌名

      Bioorganic & Medicinal Chemistry 12

      ページ: 3117-3123

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] 2-Ureidoquinoline : a useful molecular element for stabilizing single cytosine ant thymine bulges2004

    • 著者名/発表者名
      中谷和彦ほか
    • 雑誌名

      Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 14

      ページ: 3431-3433

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [文献書誌] 中谷和彦ほか: "Induction of a Remarkable Conformational Change in a Human Telomeric Sequence by the Binding of Naphthyridine Dimer : Inhibition of the Elongation of a"J.Am.Chem.Soc.. 125. 662-666 (2003)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] 中谷和彦ほか: "Affinity Labeling of a Single Guanine Bulge"J.Am.Chem.Soc.. 125. 8972-8973 (2003)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] 中谷和彦ほか: "Formation and Destruction of the Guanine Quartet in solution Observed by Cold-Spray lonization Mass Spectrometry"J.Am.Chem.Soc.. 126. 557-562 (2004)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] 中谷和彦ほか: "Detection of Guanine-Adenine Mismatches by Surface Plasmon Resonance Sensor carrving Naphthyridine-Asaguinolone Hybrid on the Surface"Nucleic Acids Res.. 32. 278-286 (2004)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] 中谷和彦ほか: "Highly Sensitive Detection of GG Mismatched DNA by Surfaces Immobilized Naphthyridine Dimer through Poly(ethylene oxide) Linkers"Bioorg.Med.Chem.Lett.. 14. 1105-1108 (2004)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書

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公開日: 2003-04-01   更新日: 2016-04-21  

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