生命機能を制御する鍵反応タンパク質アセチル化に関する化学遺伝学的研究

• 研究課題/領域番号: 15208010
• 研究種目: 基盤研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 応用生物化学
• 研究機関: 独立行政法人理化学研究所
• 研究代表者: 吉田 稔 独立行政法人理化学研究所, 吉田化学遺伝学研究室, 主任研究員 (80191617)
• 研究分担者: 八代田 陽子 独立行政法人理化学研究所, 吉田化学遺伝学研究室, 研究員 (60360658) ; 吉田 雪子 財団法人東京都医学研究機構, 東京都臨床医学総合研究所, 研究員 (90271543) ; 亀村 和生 長浜バイオ大学, バイオサイエンス学部, 講師 (00399437)
• 研究期間 (年度): 2003 – 2005
• 研究課題ステータス: 完了 (2005年度)
• 配分額: 43,290千円 (直接経費: 33,300千円、間接経費: 9,990千円); 2005年度: 11,180千円 (直接経費: 8,600千円、間接経費: 2,580千円); 2004年度: 11,180千円 (直接経費: 8,600千円、間接経費: 2,580千円); 2003年度: 20,930千円 (直接経費: 16,100千円、間接経費: 4,830千円)
• キーワード: HDAC / Trichostatin A / transcription / Hps90 / SIRT / CBP / Hsp90 / PKC / PML body / SUMO

研究概要

タンパク質脱アセチル化に関与するHDAC酵素のうち、核内の特定の構造体(HDAC4/Bach2 body)に存在するHDAC4と細胞質に局在し、微小管の脱アセチル化に関与するHDAC6の機能解析を行った。その結果、HDAC4はBach2とともに酸化ストレスに応答して核移行し、核内で点状構造に局在すること、この点状構造はPML bodyを取り囲むものであること、HDAC4/Bach2がPML body周辺に集合することにより、PML bodyにおける転写活性が著しく阻害されることなどを明らかにした。また、HDAC6がエンドサイトーシスを抑制することを見出した。HDAC6の安定なノックダウン肺癌細胞作製したところ、EGF刺激に応答したEGF受容体のダウンレギュレーションが亢進し、EGF受容体の量が低下するとともに、下流のERKが高発現してEGFシグナルの低下を補償することが明らかになった。このことはHDAC6がエンドサイトーシスの制御を通じて受容体シグナル伝達系を調節することを示している。さらにHDAC阻害剤を用いて新たなアセチル化タンパク質を探索した結果、動物細胞からHsp90、SV40 large T抗原、ポリAポリメラーゼ(PAP)など多数のタンパク質を同定した。同様に分裂酵母から10数個のタンパク質を同定した。その機能解析により、Hsp90はアセチル化により機能が低下し、T抗原は分解が促進され、PAPは核移行が低下することを見いだした。以上の結果からタンパク質アセチル化は予想以上に広く分布し、タンパク質の基本的な機能に大きく影響することが明らかになった。

研究成果

• [雑誌論文] Regulation of SV40 large T antigen stability by reversible acetylation (2006)
  • 著者名/発表者名: Shimazu, T. et al.
  • 雑誌名: Oncogene (in press)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Regulation of SV40 large T antigen stability by reversible acetylation. (2006)
  • 著者名/発表者名: Shimazu, T., Komatsu, Y., Nakayama, K.I., Fukazawa, H., Horinouchi, S., Yoshida, M.
  • 雑誌名: Oncogene (in press)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] HDAC6 regulates Hsp90 acetylation and chaperone-dependent activation of glucocorticoid receptor (2005)
  • 著者名/発表者名: Kovacs, J.J. et al.
  • 雑誌名: Molecular Cell 18・5 ページ: 601-607
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Design and synthesis of phthalimide-type histone deacetylase inhaibitors (2005)
  • 著者名/発表者名: Shinji, C. et al.
  • 雑誌名: Bioorg.Med.Chem.Lett. 15 ページ: 4427-4431
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Significance of HDAC6 regulation via estrogen signaling for cell motility and prognosis in estrogen receptor-positive breast cancer (2005)
  • 著者名/発表者名: Saji S.et al.
  • 雑誌名: Oncogene 24・28 ページ: 4531-4539
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Proteomic analysis of organ-specific post-translational lysine-acetylation and methylation in mice by use of anti-acetyllysine and methyllysine mouse monoclonal antibodies (2005)
  • 著者名/発表者名: Iwabata, H. et al.
  • 雑誌名: Proteomics 5・18 ページ: 4653-4664
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] HIV-Tat targets Tip60 to impair the apoptotic cell response to genotoxic stresses (2005)
  • 著者名/発表者名: Col, E.et al.
  • 雑誌名: The EMBO Journal 24・14 ページ: 2634-2645
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] HDAC6 regulates Hsp90 acetylation and chaperone-dependent activation of glucocorticoid receptor. (2005)
  • 著者名/発表者名: Kovacs, J.J., Murphy, P.J.M., Gaillard, S., Zhao, X., Wu, J.-T., Nicchitta, C.V., Yoshida, M., Toft, D.O., Pratt, W.B., Yao, T.-P.
  • 雑誌名: Mol.Cell 18 ページ: 601-607
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Design and synthesis of phthalimide-typehistonedeacetylase inhibitors. (2005)
  • 著者名/発表者名: Shinji, C., Nakamura, T., Maeda, S., Yoshida, M., Hashimoto, Y., Miyachi, H.
  • 雑誌名: Bioorg Med Chem Lett. 15 ページ: 4427-4431
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Significance of HDAC6 regulation via estrogen signaling for cell motility and prognosis in estrogen receptor-positive breast cancer. (2005)
  • 著者名/発表者名: Saji, S., Kawakami, M., Hayashi, S.I., Yoshida, N., Hirose, M., Horiguchi, S.I., Itoh, A., Funata, N., Schreiber, S.L., Yoshida, M., Toi, M.
  • 雑誌名: Oncogene 24 ページ: 4531-4539
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Proteomic analysis of organ-specific post-translational lysine-acetylation and -methylation in mice by use of anti-acetyllysine and-methyllysine mouse monoclonal antibodies. (2005)
  • 著者名/発表者名: Iwabata, H., Yoshida, M., Komatsu, Y.
  • 雑誌名: Proteomics 5 ページ: 4653-4664
  • NAID: 130006995362
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] HIV-Tat targets Tip60 to impair the apoptotic cell response to genotoxic stresses. (2005)
  • 著者名/発表者名: Col, E., Caron, C., Chable-Bessia, C., Legube, G., Gazzeri, S., Komatsu, Y., Yoshida, M., Benkirane, M., Trouche, D., Khochbin, S.
  • 雑誌名: EMBO J. 24 ページ: 2634-2645
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] HDAC6 regulates Hsp90 acetylation and chaperone-dependent activation of glucocorticoid receptor (2005)
  • 著者名/発表者名: Kovacs et al.
  • 雑誌名: Molecular Cell 18・5 ページ: 601-607
• [雑誌論文] Significance of HDAC6 regulation via estrogen signaling for cell motility and prognosis in estrogen receptor-positive breast cancer (2005)
  • 著者名/発表者名: Saji et al.
  • 雑誌名: Oncogene 24・28 ページ: 4531-4539
• [雑誌論文] Proteomic analysis of organ-specific post-translational lysine-acetylation and -methylation in mice by use of anti-acetyllysine and-methyllysine mouse monoclonal antibodies (2005)
  • 著者名/発表者名: Iwabata et al.
  • 雑誌名: Proteomics 5・18 ページ: 4653-4664
• [雑誌論文] HIV-Tat targets Tip60 to impair the apoptotic cell response to genotoxic stresses (2005)
  • 著者名/発表者名: Col et al.
  • 雑誌名: The EMBO Journal 24・14 ページ: 2634-2645
• [雑誌論文] Repression of PML nuclear body-associated transcription by oxidative stress-activated Bach2 (2004)
  • 著者名/発表者名: Tashiro, S. et al.
  • 雑誌名: Mol.Cell.Biol. 24・8 ページ: 3473-3484
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Subtype selective substrates for histone deacetylases (2004)
  • 著者名/発表者名: Heltweg, b. et al.
  • 雑誌名: J.Med.Chem. 47 ページ: 5235-5243
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Chlamydocin-hydroxamic acid analogues as histone deacetylase inhibitors (2004)
  • 著者名/発表者名: Nishino, N. et al.
  • 雑誌名: Bioorg.Med.Chem. 12 ページ: 5777-5784
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Synthesis and histone deacetylase inhibbitory activity of cyclic tetrapeptides containing a retrohydroxamate as zine ligand (2004)
  • 著者名/発表者名: Nishino, N. et al.
  • 雑誌名: Bioorg.Med.Chem.Lett. 14 ページ: 2427-2431
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Novel histone deacetylase inhibitors : cyclic tetrapeptide with trifluoromethyl and pentafluoroethy ketones (2004)
  • 著者名/発表者名: Jose, B. et al.
  • 雑誌名: Bioorg.Med.Chem.Lett. 14 ページ: 5343-5346
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Toward an HDAC6 inhibitor : synthesis and conformational analysis of cyclic hexapeptide hydroxamic acid designed from a-tubulin sequence (2004)
  • 著者名/発表者名: Jose, B. et al.
  • 雑誌名: Bioorg.Med.Chem. 12 ページ: 1351-1356
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Repression of PML nuclear body-associated transcription by oxidative stress-activated Bach2. (2004)
  • 著者名/発表者名: Satoshi, T., Akihiko, M., Keiji T., Haaruka, T., Hiroshi S., Hideto, H., Minoru, Y., Joachim W., Kazuhiko I.
  • 雑誌名: Mol.Cell.Biol. 24 ページ: 3473-3484
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Subtype selective substrates for histone deacetylases. (2004)
  • 著者名/発表者名: Heltweg, B., Dequiedt, F., Marshall, B.L., Brauch, C., Yoshida, M., Nishino, N., Verdin, E., Jung, M.
  • 雑誌名: J.Med.Chem. 47 ページ: 5235-5243
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Chlamydocin-hydroxamic acid analogues as histone deacetylase inhibitors. (2004)
  • 著者名/発表者名: Nishino, N., Jose, B., Shinta, R., Kato, T., Komatsu, Y., Yoshida, M.
  • 雑誌名: Bioorg.Med.Chem. 12 ページ: 5777-5784
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Synthesis and histone deacetylase inhibitory activity of cyclic tetrapeptides containing a retrohydroxamate as zinc ligand. (2004)
  • 著者名/発表者名: Nishino, N., Yoshikawa, D., Watanabe, L.A., Kato, T., Jose, B., Komatsu, Y., Sumida, Y., Yoshida, M.
  • 雑誌名: Bioorg.Med.Chem.Lett. 14 ページ: 2427-2431
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Novel histone deacetylase inhibitors : cyclic tetrapeptide with trifluoromethyl and pentafluoroethyl ketones. (2004)
  • 著者名/発表者名: Jose, B., Oniki, Y., Kato, T., Nishino, N., Sumida, Y., Yoshida, M.
  • 雑誌名: Bioorg.Med.Chem.Lett. 14 ページ: 5343-5346
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Toward an HDAC6 inhibitor : synthesis and conformational analysis of cyclic hexapeptide hydroxamic acid designed from a-tubulin sequence. (2004)
  • 著者名/発表者名: Jose, B., Okamura, S., Kato, T., Nishino, N., Sumida, Y., Yoshida, M.
  • 雑誌名: Bioorg.Med.Chem. 12 ページ: 1351-1356
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Repression of PML nuclear body-associated transcription by oxidative stress-activated Bach2. (2004)
  • 著者名/発表者名: Tashiro, S. et al.
  • 雑誌名: Mol.Cell.Biol. 24 ページ: 3473-3484
• [雑誌論文] Toward an HDAC6 inhibitor : synthesis and conformational analysis of cyclic hexapeptide hydroxamic acid designed from α-tubulin sequence. (2004)
  • 著者名/発表者名: Jose, B. et al.
  • 雑誌名: Bioorg.Med.Chem. 12 ページ: 1351-1356
• [雑誌論文] Synthesis and histone deacetylase inhibitory activity of cyclic tetrapeptides containing a retrohydroxamate as zinc ligand. (2004)
  • 著者名/発表者名: Nishino, N. et al.
  • 雑誌名: Bioorg.Med.Chem.Lett. 14 ページ: 2427-2431
• [雑誌論文] Chlamydocin-hydroxamic acid analogues as histone deacetylase inhibitors. (2004)
  • 著者名/発表者名: Nishino, N. et al.
  • 雑誌名: Bioorg.Med.Chem. 12 ページ: 5777-5784
• [雑誌論文] Subtype selective substrates for histone deacetylases. (2004)
  • 著者名/発表者名: Heltweg, B. et al.
  • 雑誌名: J.Med.Chem. 47 ページ: 5235-5243
• [雑誌論文] Cytoplasmic ubiquitin ligase KPC regulates proteolysis of p27(Kip1) at G1 phase. (2004)
  • 著者名/発表者名: Kamura, T. et al.
  • 雑誌名: Nature Cell Biol. 6 ページ: 1229-1235
• [雑誌論文] Protein deacetylases : enzymes with functional diversity as novel therapeutic targets (2003)
  • 著者名/発表者名: Yoshida, M. et al.
  • 雑誌名: Prog.Cell Cycle Res. 5 ページ: 269-278
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] From discovery to the coming generation of histone deacetylase inhibitors (2003)
  • 著者名/発表者名: Yoshida, M. et al.
  • 雑誌名: Curr.Med.Chem. 10 ページ: 2351-2358
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Four different clones of mouse anti-acetyllysine monoclonal antibodies having different recognition properties share a common immunoglobulin framework structure (2003)
  • 著者名/発表者名: Komatsu, Y. et al.
  • 雑誌名: J.Immunol.Methods 272 ページ: 161-175
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Cyclic tetrapeptides bearing sulfhydoryl group potently inhibit histone deacetylases (2003)
  • 著者名/発表者名: Nishino, N. et al.
  • 雑誌名: Org.Lett. 5・26 ページ: 5079-5082
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Protein deacetylases : enzymes with functional diversity as novel therapeutic targets. (2003)
  • 著者名/発表者名: Yoshida, M., Shimazu, T., Matsuyama, A.
  • 雑誌名: Prog.Cell Cycle Res. 5 ページ: 269-278
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] From discovery to the coming generation of histone deacetylase inhibitors. (2003)
  • 著者名/発表者名: Yoshida, M., Matsuyama, A., Komatsu, Y., Nishino, N.
  • 雑誌名: Curr.Med.Chem. 10 ページ: 2351-2358
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Four different clones of mouse anti-acetyllysine monoclonal antibodies having different recognition properties share a common immunoglobulin framework structure. (2003)
  • 著者名/発表者名: Komatsu, Y., Yukutake, Y., Yoshida, M.
  • 雑誌名: J.Immunol.Methods 272 ページ: 161-175
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Cyclic tetrapeptides bearing sulfhydoryl group potently inhibit histone deacetylases. (2003)
  • 著者名/発表者名: Nishino, N., Jose, B., Okamura, S., Ebisusaki, S., Kato, T., Sumida, Y., Yoshida, M.
  • 雑誌名: Org.Lett. 5 ページ: 5079-5082
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [図書] Histone Deacetylases (2006)
  • 著者名/発表者名: Akihiro Ito, Norikazu Nishino, Minoru Yoshida
  • 総ページ数: 27
  • 出版者: The Humana Press Inc.
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [産業財産権] 糸状菌の分化抑制剤 (2006)
  • 発明者名: 鎌倉高志, 西野憲和, 吉田稔
  • 権利者名: 東京理科大学, 九州工業大学, 理化学研究所
  • 産業財産権番号: 2006-058011
  • 出願年月日: 2006-03-03
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [産業財産権] HDAC阻害活性を有する新規置換ヒドロキサム酸誘導体 (2005)
  • 発明者名: 宮地弘幸, 橋本祐一, 進士千尋, 吉田稔
  • 権利者名: 東京大学理化学研究所
  • 産業財産権番号: 2005-267767
  • 出願年月日: 2005-09-15
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [産業財産権] ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤およびその製造方法 (2003)
  • 発明者名: 吉田稔, 西野憲和
  • 権利者名: 理化学研究所, 株式会社先端科学技術インキュベーションセンター
  • 産業財産権番号: 2003-177298
  • 出願年月日: 2003-06-20
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Yoshida, M., et al.: "From discovery to the coming generation of histone deacetylase inhibitors."Curr.Med.Chem.. 10. 2351-2358 (2003)
• [文献書誌] Nishino, N., et al.: "Cyclic etrapeptides bearing sulfhydoryl group potently inhibit histone deacetylases."Org.Lett.. 5. 5079-5082 (2003)
• [文献書誌] Tashiro, S., et al.: "Repression of PML nuclear body-associated transcription by oxidative stress-activated Bach2."Mol.Cell.Biol.. 印刷中. (2004)