免疫学的機序が関与する消化器疾患の病態解明に関する研究

• 研究課題/領域番号: 15209024
• 研究種目: 基盤研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 消化器内科学
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 千葉 勉 京都大学, 医学研究科, 教授 (30188487)
• 研究分担者: 岡崎 和一 関西医科大学, 医学部, 教授 (70145126) ; 西尾 彰功 京都大学, 医学研究科, 助教授 (50362463)
• 研究期間 (年度): 2003 – 2005
• 研究課題ステータス: 完了 (2005年度)
• 配分額: 40,040千円 (直接経費: 30,800千円、間接経費: 9,240千円); 2005年度: 9,360千円 (直接経費: 7,200千円、間接経費: 2,160千円); 2004年度: 10,920千円 (直接経費: 8,400千円、間接経費: 2,520千円); 2003年度: 19,760千円 (直接経費: 15,200千円、間接経費: 4,560千円)
• キーワード: H.pylori / 胃炎 / MALTリンパ腫 / Th1 / Th2反応 / 自己免疫性膵炎 / 炎症性腸疾患 / Mycobacterium Paratuberculosis / basic FGF / REG蛋白 / STAT3 / βカテニン / Colitic cancer / 胃癌 / 潰瘍性大腸炎 / colitic cancer / PSTI / INF_γ / IL4 / bFGF

研究概要

本研究ではHP胃炎、自己免疫性膵炎(AIP),炎症性腸疾患(IBDの3疾患に照準をあてて、これらの発症機序を免疫学的に解明することを目的とした。その結果以下の成績を得た。
(1)ヒトでは、胃潰瘍二と十二指腸患者においてその免疫反応が、胃潰瘍では主としてTh1反応に、十二指腸潰瘍ではTh2反応に傾いていることが判明した。さらに胃MALTリンパ腫では特に強いTh2反応が観察された。
(2)マウスモデルでは、Th1反応が著明なC57blackではHP感染によって強い胃炎が発症するが、Th2反応が強いBalb/cでは胃炎は生じなかった。これらマウスの胸腺を摘出すると、C57blackの胃炎は軽減し、逆にBalb/cでは高頻度にMALTリンパ腫が発症した。MALTリンパ腫細胞を培養したところ、その増殖維持にはHPと浸潤Tリンパ球および末梢血DCの存在が必須であった。またその際、CagA,CagPAIの存在は必須ではなかった。
(3)抗ラクトフェリン、抗CAII抗体陰性で高IgG血症の自己免疫性膵炎患者血清を用いて、自己抗体の候補として、抗膵トリプシン・インヒビター抗体を同定した。本抗体はAIP患者において高率に陽性であった。
(4)IBD患者血清において、Mycobacterium paratuberculosisに特異的な抗体が高率に陽性であり、本感染症のIBDの病態への関与が考えられた。
(5)さらにIBDの病態にCMVおよびEBV感染症が深く関与していることが判明した。またその際CMVの診断には、大腸の病変部、非病変部組織からCMVの遺伝子を検索し比較することが重要であると考えられた。
(6)IBDの発症には上皮のpermeabilityの障害、それと関連した上皮の再生機構の異常が関与していることが明らかとなった。そして上皮の修復を促進させるbFGFなどの投与が治療に有効であることが判明した。

研究成果

• [雑誌論文] STAT3 activation is involved in nuclear accumulation of b-catenin in colorectal cancer. (2006)
  • 著者名/発表者名: Kawada M, Seno H, Chiba T, et al.
  • 雑誌名: Cancer Res 66 ページ: 2913-2917
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Gastric mucosal hyperplasia via up-regulation of gastrin induced by persistent activation of gastric innate immunity in MHC class II-deficient mice. (2006)
  • 著者名/発表者名: Fukui H, Nishio A, Chiba T, et al.
  • 雑誌名: Gut 55 ページ: 607-615
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Specific antibodies against recombinant protein of insertion element 900 of Mycobacterium avium subspecies paratuberculosis in Japanese patients with Crohn's disease. (2006)
  • 著者名/発表者名: Nakase H, Nishio A, Chiba T, et al.
  • 雑誌名: Inflamm Bowel Dis 12 ページ: 62-69
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Signal transducers and activators of transcription 3 activation is involved in nuclear accumulation of beta-catenin in colorectal cancer. (2006)
  • 著者名/発表者名: Kawada M, Seno H, Uenoyama Y, Sawabu T, Kanda N, Fukui H, Shimahara Y, Chiba T
  • 雑誌名: Cancer Res. 66 ページ: 2913-2917
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Gastric mucosal hyperplasia via upregulation of gastrin induced by persistent activation of gastric innate immunity in major histocompatibility complex class II deficient mice. (2006)
  • 著者名/発表者名: Fukui T, Nishio A, Okazaki K, Uza N, Ueno S, Kido M, Inoue S, Kitamura H, Kiriya K, Ohashi S, Asada M, Tamaki H, Matsuura M, Kawasaki K, Suzuki K, Uchida K, Fukui H, Nakase H, Watanabe N, Chiba T
  • 雑誌名: Gut. 55 ページ: 607-615
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Specific antibodies against recombinant protein of insertion element 900 of Mycobacterium avium subspecies paratuberculosis in Japanese patients with Crohn's disease. (2006)
  • 著者名/発表者名: Nakase H, Nishio A, Tamaki H, Matsuura M, Asada M, Chiba T. Okazaki K
  • 雑誌名: Inflamm Bowel Dis. 12 ページ: 62-69
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Anti-viral protein APOBEC3G is induced by interferon-alpha stimulation in human hepatocytes. (2006)
  • 著者名/発表者名: Tanaka Y, Marusawa H, Chiba T, et al.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 341 ページ: 314-319
• [雑誌論文] Expression of APOBEC2 is transcriptionally regulatedd by NF-kappaB in human hepatocytes. (2006)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto, Marusawa H, Chiba T, et al.
  • 雑誌名: FEBS Lett 580 ページ: 731-735
• [雑誌論文] Host factors are important in determining clinical outcomes of Helicobacter pylori infection. (2006)
  • 著者名/発表者名: Chiba T, Seno H, et al.
  • 雑誌名: J Gastroenterol 41 ページ: 1-9
  • NAID: 10017328156
• [雑誌論文] Gastric mucosal hyperplasia via up-regulation of gastrin induced by persistent activation of gastric innate immunity in MHC class II-deficient mice. (2006)
  • 著者名/発表者名: Fukui T, Nishio A, Chiba T, et al.
  • 雑誌名: Gut (in press)
• [雑誌論文] Risk of subsequent development of gastric cancer in patients with previous gastric epithelial neoplasia. (2006)
  • 著者名/発表者名: Aoi T, Marusawa H, Chiba T, et al.
  • 雑誌名: Gut (in press)
• [雑誌論文] Possible role of REG Iα protein in ulcerative colitis and colitic cancer. (2005)
  • 著者名/発表者名: Sekikawa A, Fukui H, Chiba T, et al.
  • 雑誌名: Gut 54 ページ: 1437-1444
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Distinct gastric mucosal T cell responses to H.pylori infection : Th1 and Th2, may result in different clinical outcomes : gastric ulcer and duodenal ulcer. (2005)
  • 著者名/発表者名: Itoh T, Seno H, Chiba T, et al.
  • 雑誌名: Scand J Gastroenterol 40 ページ: 641-647
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Therapeutic effects of rectal administration of basic fibroblast growth factor on experimental murine colitis. (2005)
  • 著者名/発表者名: Matsuura M, Nakase H, Chiba T, et al.
  • 雑誌名: Gastroenterology 128 ページ: 975-986
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Th response to Helicobacter pylori differs between patients with gastric ulcer and duodenal ulcer. (2005)
  • 著者名/発表者名: Itoh T, Seno H, Kita T, Chiba T. Wakatsuki Y
  • 雑誌名: Scand J Gastroenterol 40 ページ: 641-647
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Possible role of REG Ia protein in ulcerative colitis and colitic cancer. (2005)
  • 著者名/発表者名: Sekikawa A, Fukui H, Fujii S, Nanakin A, Kanda N, Uenoyama Y, Sawabu T, Hisatsune H, Kusaka T, Ueno S, Nakase H, Seno H, Fujimori T, Chiba T
  • 雑誌名: Gut 54 ページ: 1437-1444
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Therapeutic effects of rectal administration of basic fibroblast growth factor on experimental murine colitis. (2005)
  • 著者名/発表者名: Matsuura M, Okazaki K, Nishio A, Nakase H, Tamaki H, Uchida K, Nishi T, Asada M, Kawasaki K, Fukui T, Yoshizawa H, Ohashi S, Inoue S, Kawanami C, Hiai H, Tabata Y, Chiba T
  • 雑誌名: Gastroenterology 128 ページ: 975-986
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] REG Ia protein may function as a trophic and/or anti-apoptitic factor in the development of gastric cancer. (2005)
  • 著者名/発表者名: Sekikawa A, Fukui H, Fujii S, Takeda J, Nanakin A, Hisatsune H, Seno H, Takasawa S, Okamoto H, Fujimori T, Chiba T
  • 雑誌名: Gastroenterology 128 ページ: 642-653
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Adenomyoma of the minor duodenal papilla. (2005)
  • 著者名/発表者名: Fukuda A, Yazumi S, Chiba T, et al.
  • 雑誌名: Gastrointest Endsc 61 ページ: 475-479
• [雑誌論文] REG Ia protein may function as a trophic and/or anti-apoptitic factor in the development of gastric cancer. (2005)
  • 著者名/発表者名: Sekikawa A, Fukui H, Chiba T, et al.
  • 雑誌名: Gastroenterology 128 ページ: 642-653
• [雑誌論文] Methylation of the oestrogen receptor gene in non-neoplastic epithelium as a marker of colorectal neoplasia risk in longstanding and extensive ulcerative colitis. (2005)
  • 著者名/発表者名: Fujii S, Tominaga K, Chiba T, et al.
  • 雑誌名: Gut 54 ページ: 1287-1292
• [雑誌論文] Usefulness of famotidine in functional dyspepsia patient treatment : comparison among prokinetic, acid suppression and antianxiety therapies. (2005)
  • 著者名/発表者名: Seno H, Nakase H, Chiba T
  • 雑誌名: Aliment Pharmacol Ther 21(supple2) ページ: 32-36
• [雑誌論文] Helicobacter felis-induced gastritis was suppressed in mice overexpressing thioredoxin-1. (2005)
  • 著者名/発表者名: Kawasaki K, Nishio A, Chiba T, et al.
  • 雑誌名: Lab Invest 85 ページ: 1104-1117
• [雑誌論文] CD4+CD25+T cells regulate colonic localization of CD4 T cells reactive to a microbial antigen. (2005)
  • 著者名/発表者名: Watanabe T, Yamori M, Chiba T, et al.
  • 雑誌名: Inflamm Bowel Dis 11 ページ: 541-550
• [雑誌論文] Hepatitis B virus infecction in lymphatic tissues in inactive hepatitis B carriers. (2005)
  • 著者名/発表者名: Umeda M, Marusawa H, Chiba T, et al.
  • 雑誌名: J Hepatol 42 ページ: 806-812
• [雑誌論文] Intragraft expression of recipient-type ABO blood group antigens : Long-term follow-up and histological features after liver transplantation. (2005)
  • 著者名/発表者名: Tanaka Y, Haga H, Chiba T, et al.
  • 雑誌名: Liver Transpl 11 ページ: 547-554
• [雑誌論文] Treatment of advanced tumors with agonistic anti-GITR mAb and its effects on tumor-infiltrating Foxp3+CD25+CD4+ regulatory T cells. (2005)
  • 著者名/発表者名: Ko K, Yamazaki S, Chiba T, et al.
  • 雑誌名: J Exp Med 202 ページ: 885-891
• [雑誌論文] Siah-1L, a novel transcript variant belonging to the human Siah family of proteins, regulates β-catenin activity in a p53-dependent manner. (2004)
  • 著者名/発表者名: Iwai A, Marusawa H, Matsuzawa S, Fukushima T, Hijikata M, Reed JC, Shimotohno K, Chiba T
  • 雑誌名: Oncogene 23 ページ: 7593-7600
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] STAT3 is constitutively activated and supports cell survival in association with survivin expression in gastric cancer cells. (2004)
  • 著者名/発表者名: Kanda N, Seno H, Konda Y, Marusawa H, Kanai M, Nakajima T, Kawashima T, Nanakin A, Sawabu T, Uenoyama Y, Sekikawa A, Kawada M, Suzuki K, Kayahara T, Fukui H, Sawada M, Chiba T
  • 雑誌名: Oncogene 23 ページ: 4921-4929
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Development of colonic neoplasia in p53 deficient mice with experimental colitis induced by dextran sulfate sodium. (2004)
  • 著者名/発表者名: Fujii S, Fujimori T, Kawamata H, Takada J, Kitajima K, Omotehara F, Kaihara T, Kusaka T, Ichikawa K, Ohkura Y, Ono Y, Imura J, Yamaoka S, Sakamoto C, Ueda Y, Chiba T
  • 雑誌名: Gut 53 ページ: 710-716
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Immuno-genetic analysis of gastric MALT lymphoma-like lesions induced by Helicobacter pylori infection in neonatally thymectomized mice. (2004)
  • 著者名/発表者名: Fukui T, Okazaki K, Tamaki H, Kawasaki K, Matsuura M, Asada M, Nishi T, Uchida K, Iwano M, Ohana M, Hiai H, Chiba T
  • 雑誌名: Lab Invest 84 ページ: 485-492
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Immuno-genetic analysis of gastric MALT lymphoma-like lesions induced by Helicobacter pylori infection in neonatally thymectomized mice. (2004)
  • 著者名/発表者名: Fukui T., Chiba T., et al.
  • 雑誌名: Lab Invest 84(4) ページ: 485-492
• [雑誌論文] Development of colonic neoplasia in p53 deficient mice with experimental colitis induced by dextran sulfate sodium. (2004)
  • 著者名/発表者名: Fujii S., Chiba T., et al.
  • 雑誌名: Gut 53(5) ページ: 710-716
• [雑誌論文] Expression of RegIα protein in human gastric cancer. (2004)
  • 著者名/発表者名: Fukui H., Chiba T., et al.
  • 雑誌名: Digestion 69(3) ページ: 177-184
• [雑誌論文] Aberrant expansion of segmented filamentous bacteria in IgA-deficient gut. (2004)
  • 著者名/発表者名: Suzuki K., Chiba T., et al.
  • 雑誌名: Proc Nat Acad Sci USA 101(7) ページ: 1981-1986
• [雑誌論文] Characteristics of gastric B cell lymphoma of mucosa-associated lymphoid tissue type involving multiple organs. (2004)
  • 著者名/発表者名: Iwano M., Chiba T., et al.
  • 雑誌名: J. Gastroenterol 39(8) ページ: 739-746
  • NAID: 80016835116
• [雑誌論文] STAT3 is constitutively activated and supports cell survival in association with survivin expression in gastric cancer cells. (2004)
  • 著者名/発表者名: Kanda N., Chiba T., et al.
  • 雑誌名: Oncogene 23(28) ページ: 4921-4929
• [雑誌論文] A coordinated cytotoxic effect of IFN-γ and cross-reactive antibodies in the pathogenesis of Helicobacter pylori gastritis. (2003)
  • 著者名/発表者名: Itoh T, Yoshida M, Chiba T, et al.
  • 雑誌名: Helicobacter 8 ページ: 268-278
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Prevention of the development of autoimmune gastritis by Helicobacter pylori infectgion in neonatal thymectomised mice. (2003)
  • 著者名/発表者名: Ohana M, Okazaki K, Chiba T, et al.
  • 雑誌名: Gut 52 ページ: 1102-1110
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Involvement of myeloid dendritic cells in the development of gastric secondary lymphoid follicles in Helicobacter pylori-infected BALB/c mice with neonatal thymectomy. (2003)
  • 著者名/発表者名: Nishi T, Okazaki K, Chiba T, et al.
  • 雑誌名: Infect Immun 71 ページ: 2153-2162
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Elimination of local macrophages in the intestine prevents chronic colitis in interleukin-10 deficient mice. (2003)
  • 著者名/発表者名: Watanabe N, Ikuta K, Chiba T, et al.
  • 雑誌名: Dig Dis Sci 48 ページ: 408-414
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Effects of Helicobacter pylori infection on the link between regenerating gene expression and serum gastrin levels in mongolian gerbils. (2003)
  • 著者名/発表者名: Fukui H, Franceschi F, Penland RL, Sakai T, Sepulveda AR, Fujimori T, Terano A, Chiba T, Genta RM
  • 雑誌名: Lab Invest 83 ページ: 1777-1786
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] A coordinated cytotoxic effect of IFN-γ and cross-reactive antibodies in the pathogenesis of Helicobacter pylori gastritis. (2003)
  • 著者名/発表者名: Itoh T, Yoshida M, Chiba T, Kita T, Wakatsuki Y
  • 雑誌名: Helicobacter 8 ページ: 268-278
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Inhibitory effects of Helicobacter pylori infection on murine autoimmune gastritis. (2003)
  • 著者名/発表者名: Ohana M, Okazaki K, Oshima C, Kawasaki K, Fukui T, Tamaki H, Matsuura M, Asada M, Nishi T, Uchida K, Uose S, Nakase H, Iwano M, Matsushima Y, Hiai H, Chiba T
  • 雑誌名: Gut 52 ページ: 1102-1110
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Involvement of myeloid dendritic cells in the development of gastric secondary lymphoid follicles in Helicobacter pylori-infected neonatal thymectomized BALB/c mice. (2003)
  • 著者名/発表者名: Nishi T, Okazaki K, Kawasaki K, Fukui T, Tamaki H, Matsuura M, Asada M, Watanabe T, Uchia K, Watanabe N, Nakase H, Ohana M, Hiai H, Chiba T
  • 雑誌名: Infect Immun 71 ページ: 2153-2162
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Elimination of local macrophages in intestine prevents chronic colitis in interleukin-10-deficient mice. (2003)
  • 著者名/発表者名: Watanabe N, Ikuta K, Okazaki K, Nakase H, Tabata Y, Matsuura M, Tamaki H, Kawanami C, Honjo T, Chiba T
  • 雑誌名: Dig Dis Sci. 48 ページ: 408-414
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Watanabe N, Chiba T, et al.: "Spontaneous regression of Epstein-Barr virus-associated T-cell lymphoma of the stomach"Gastrointest Endosc. 57. 414-417 (2003)
• [文献書誌] Watanabe N, Chiba T, et al.: "Elimination of local macrophages in the intestine prevents chronic colitis in interleukin-10 deficient mice"Dig Dis Sci. 48. 408-414 (2003)
• [文献書誌] Uchida K, Chiba T, et al.: "A case of chronic pancreatitis involving an autoimmune mechanism that extended to retroperitoneal fibrosis"Pancreas. 26. 92-94 (2003)
• [文献書誌] Nishi T, Chiba T, et al.: "Involvement of myeloid dendritic cells in the development of gastric secondary lymphoid foliicles in Helicobacter pylori-infected BALB/c mice with neonatal thymectomy"Infect Immun. 71. 2153-2162 (2003)
• [文献書誌] Ohana M, Chiba T, et al.: "Prevention of the development of autoimmune gastritis by Helicobacter pylori infectgion in neonatal thymectomised mice"Gut. 52. 1102-1110 (2003)
• [文献書誌] Watanabe T, Chiba T, et al.: "A liver tolerates to a portal antigen by generating CD11c+cells which select regulatory CD4+T cells via apoptosis"Hepatology. 38. 403-412 (2003)
• [文献書誌] Fujii S, Chiba T, et al.: "Usefulness of analysis of p53 alteration and observation of surface microstructure for diagnosis of ulcerative colitis-associated colorectal neoplasia"J Exp Clin Cancer Res. 22. 421-429 (2003)
• [文献書誌] Itoh T, Chiba T, et al.: "A coordinated cytotoxic effect of IFN-γ and cross-reactive antibodies in the pathogenesis of Helicobacter pylori gastritis"Helicobacter. 8. 268-278 (2003)
• [文献書誌] Watanabe T, Chiba T, et al.: "CD4 T cells for IgE response to a dietary antigen develop in the liver"J Allergy Clin Immunol 111:1375-1385:2003. 111. 1375-1385 (2003)
• [文献書誌] Taniguchi T, Chiba T, et al.: "High prevalence of autoantibodies against carbonic anhydrase II and lactoferrin in type 1 diabetes : Concept of autoimmune exocrinopathy and endocrinopathy of the pancreas"Pancreas. 27. 26-30 (2003)
• [文献書誌] Fukui T, Chiba T, et al.: "Immuno-genetic analysis of gastric MALT lymphoma-like lesions induced by Helicobacter pylori infection in neonatally thymectomized mice"Lab Invest. (in press). (2004)
• [文献書誌] Fujii S, Chiba T, et al.: "Development of colonic neoplasia in p53 deficient mice with experimental coiitis induced by dextran sulfate sodium"Gut. (in press). (2004)
• [文献書誌] Fujii S, Chiba T, et al.: "Efficacy of surveillance and molecular markers for detection of ulcerative colitis-associated colorectal neoplasia"J Gastroenterol. 38. 1117-1125 (2004)
• [文献書誌] Okazaki K, Chiba T, et al.: "Interaction of Helicobacter pylori-induced follicular gastritis and autoimmune gastritis in BALB/c mice with post-thymectomy autoimmune gastritis"J Gastroenterol. 38. 1131-1137 (2004)
• [文献書誌] Suzuki K, Chiba T, et al.: "Aberrant expansion of segmented filamentous bacteria in IgA-deficient gut"Proc Nat Acad Sci USA. 101. 1981-1986 (2004)
• [文献書誌] Iwano M, Chiba T, et al.: "Characteristics of gastric B cell lymphoma of mucosa-associated lymphoid tissue type involving multiple organs"J Gastroenterol. (in press). (2004)