難治性炎症性肺疾患に対する治療標的の探索および新治療法の戦略的開発

• 研究課題/領域番号: 15209029
• 研究種目: 基盤研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 呼吸器内科学
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 長瀬 隆英 東京大学, 医学部附属病院, 教授 (40208004)
• 研究分担者: 栗原 裕基 東京大学, 大学院医学系研究科, 教授 (20221947) ; 清水 孝雄 東京大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (80127092)
• 研究期間 (年度): 2003 – 2006
• 研究課題ステータス: 完了 (2006年度)
• 配分額: 48,100千円 (直接経費: 37,000千円、間接経費: 11,100千円); 2006年度: 11,050千円 (直接経費: 8,500千円、間接経費: 2,550千円); 2005年度: 11,050千円 (直接経費: 8,500千円、間接経費: 2,550千円); 2004年度: 11,050千円 (直接経費: 8,500千円、間接経費: 2,550千円); 2003年度: 14,950千円 (直接経費: 11,500千円、間接経費: 3,450千円)
• キーワード: 脂質性メディエーター / 抗菌ペプチド / トランスジェニックマウス / ノックアウトマウス

研究概要

ARDS、特発性間質性肺炎、難治性気管支喘息などは、炎症・免疫関連機序を主体とする病態であり、その難治性・致死性や高い発症頻度から、社会的にも極めて重大な疾患群である。これらの炎症性免疫関連肺疾患の病態機序・治療標的は未だに不明であり、新治療法の開発が急務とされている。本研究では、近年、炎症・生体防御関連因子として注目されている 1)脂質性メディエーター、2)CGRPファミリーおよび3)抗菌ペプチドに着目し、難治性肺疾患における意義および治療標的の可能性について研究を遂行した。
1)脂質性メディエーター:脂質性メディエーターであるPAFおよびエイコサノイドは、多彩な生理活性作用を示し、免疫関連肺疾患発症に寄与している可能性が推察される。本研究では、発生工学的手法を応用し、脂質性メディエーターの免疫関連肺疾患発症機序における意義を明らかにし、治療標的の同定を進めた。
2)CGRPファミリー:近年、炎症を促進あるいは抑制する生理活性因子として、adrenomedullin (AM)、CGRPなどのペプチドが注目されている。本研究では、発生工学的手法を応用し、CGRPやAMの生理学的意義を検討した。
3)抗菌ペプチド:炎症性肺疾患においては、感染症が重要な病態悪化因子となっている。本研究では、抗菌ペプチドdefensinの感染防御機構における意義、および炎症性呼吸器疾患発症分子機構への関与について検討を加えた。また、マウスdefensinのトランスジェニックマウスを作成し、機能解析を進めた。

研究成果

• [雑誌論文] Beta-defensin overexpression induces progressive muscle degeneration in mice. (2007)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi Y, Nagase T, Tomita T, Nakamura K, Fukuhara S, Amano T, Yamamoto H, Ide Y, Suzuki M, Teramoto S, Asano T, Kangawa K, Nakagata N, Ouchi Y, Kurihara H
  • 雑誌名: Am J Physiol Cell Physiol (in press)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Impaired innate adrenomedullin function deteriorates airway hyperresponsiveness in mice : possible roles of allergen-induced airway wall remodeling. (2007)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto H, Nagase T, Shindo T, Teramoto S, Aoki-Nagase T, Yamaguchi Y, Yokomizo T, Nagai R, Kurihara H, Ouchi Y
  • 雑誌名: J Appl Physiol (in press)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Calcitonin gene-related peptide mediates acid-induced lung injury in mice. (2007)
  • 著者名/発表者名: Aoki-Nagase T, Nagase T, Oh-hashi Y, Kurihara Y, Yamaguchi Y, Yamamoto H, Nagata T, Kurihara H, Ouchi Y
  • 雑誌名: Respirology (in press)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Beta-defensin overexpression induces progressive muscle degeneration in mice. (2007)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi Y, Nagase T, Tomita T, Nakamura K, Fukuhara S, Amano T, Yamamoto H, Ide Y, Suzuki M, Teramoto S, Asano T, Kangawa K, Nakagata N, Ouchi Y, Kurihara H.
  • 雑誌名: Am J Physiol Cell Physiol (in press)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Impaired innate adrenomedullin function deteriorates airway hyperresponsiveness in mice : possible roles of allergen-induced airway wall remodeling. (2007)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto H, Nagase T, Shindo T, Teramoto S, Aoki-Nagase T, Yamaguchi Y, Yokomizo T, Nagai R, Kurihara H, Ouchi Y.
  • 雑誌名: J Appl Physiol (in press)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Calcitonin gene-related peptide mediates acid-induced lung injury in mice. (2007)
  • 著者名/発表者名: Aoki-Nagase T, Nagase T, Oh-hashi Y, Kurihara Y, Yamaguchi Y, Yamamoto H, Nagata T, Kurihara H, Ouchi Y.
  • 雑誌名: Respirology (in press)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Beta-defensin overexpression induces progressive muscle degeneration in mice. (2007)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi Y, Nagase T, Nakamura K, Fukuhara S, Amano T, Yamamoto H, Ide Y, Suzuki M, Teramoto S, Asano T, Kangawa K, Nakagata N, Ouchi Y, Kurihara H.
  • 雑誌名: Am J. Physiol Cell Physiol (in press)
• [雑誌論文] Impaired innate adrenomedullin function deteriorates airway hyper responsiveness in mice : possible roles of allergen-induced airway wall remodeling. (2007)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto H, Nagse T, Oh-hashi Y, Kurihara Y, Yamaguchi Y, Yamamoto H, Nagata T, Kurihara H, Ouchi Y.
  • 雑誌名: J Appl Physiol (in press)
• [雑誌論文] Calcitonin gene-related peptide mediates acid-induced lung injury in mice. (2007)
  • 著者名/発表者名: Aoki-Nagase T, Nagase T, Oh-hashi Y, Kurihara Y, Yamaguchi Y, Yamamoto H, nagata Y, Kurihara H, Ouchi Y.
  • 雑誌名: Respirology (in press)
• [雑誌論文] Betaine improved restriction digestion. (2005)
  • 著者名/発表者名: Sugimoto K, Makihara T, Saito A, Ohishi N, Nagase T, Takai D
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 337 ページ: 1027-1029
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Absence of leukotriene B4 receptor 1 confers resistance to airway hyperresponsiveness and Th2-type immune responses. (2005)
  • 著者名/発表者名: Terawaki K, Yokomizo T, Nagase T, Toda A, Taniguchi M, Hashizume K, Yagi T, Shimizu T
  • 雑誌名: J Immunol 175 ページ: 4217-4225
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Acute and chronic effects of eicosapentaenoic acid on voltage-gated sodium channel expressed in cultured human bronchial smooth muscle cells. (2005)
  • 著者名/発表者名: Jo T, Iida H, Kishida S, Imuta H, Oonuma H, Nagata T, Hara H, Iwasawa K, Soma M, Sato Y, Nagase T, Nagai R, Nakajima T
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 331 ページ: 1452-1459
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Leukotriene D_4 potentiates fibronectin-induced migration of human lung fibroblasts. (2005)
  • 著者名/発表者名: Kato J, Kohyama T, Okazaki H, Desaki M, Rennard SI, Takizawa H, Nagase T
  • 雑誌名: Clinical Immunol 117 ページ: 177-181
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Molecular mechanisms underlying inflammatory lung diseases in the elderly : development of a novel therapeutic strategy for acute lung injury and pulmonary fibrosis. (2005)
  • 著者名/発表者名: Nagase T, Aoki-Nagase T, Yamaguchi Y, Yamamoto H, Ouchi Y
  • 雑誌名: Griatrics Gerontology International 5 ページ: 139-145
  • NAID: 10017127922
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Betaine improved restriction digestion. (2005)
  • 著者名/発表者名: Sugimoto K, Makihara T, Saito A, Ohishi N, Nagase T, Takai D.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 337 ページ: 1027-9
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Absence of leukotriene B4 receptor 1 confers resistance to airway hyperresponsiveness and Th2-type immune responses. (2005)
  • 著者名/発表者名: Terawaki K, Yokomizo T, Nagase T, Toda A, Taniguchi M, Hashizume K, Yagi T, Shimizu T.
  • 雑誌名: J Immunol 175 ページ: 4217-25
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Acute and chronic effects of eicosapentaenoic acid on voltage-gated sodium channel expressed in cultured human bronchial smooth muscle cells. (2005)
  • 著者名/発表者名: Jo T, Iida H, Kishida S, Imuta H, Oonuma H, Nagata T, Hara H, Iwasawa K, Soma M, Sato Y, Nagase T, Nagai R, Nakajima T.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 331 ページ: 1452-9
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Leukotriene D_4 potentiates fibronectin-induced migration of human lung fibroblasts. (2005)
  • 著者名/発表者名: Kato J, Kohyama T, Okazaki H, Desaki M, Rennard SI, Takizawa H, Nagase T.
  • 雑誌名: Clinical Immunol 117 ページ: 177-181
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Molecular mechanisms underlying inflammatory lung diseases in the elderly : development of a novel therapeutic strategy for acute lung injury and pulmonary fibrosis. (2005)
  • 著者名/発表者名: Nagase T, Aoki-Nagase T, Yamaguchi Y, Yamamoto H, Ouchi Y.
  • 雑誌名: Griatrics Gerontology International 5 ページ: 139-145
  • NAID: 10017127922
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Molecular mechanisms underlying inflammatory lung diseases in the elderly : Development of a novel therapeutic strategy for acute lung injury and pulmonary fibrosis. (2005)
  • 著者名/発表者名: Nagase T, Aoki-Nagase T, Yamaguchi Y, Yamamoto H, Ouchi Y.
  • 雑誌名: Geriatrics and Gerontology International 5 ページ: 139-145
  • NAID: 10017127922
• [雑誌論文] Leukotriene D4 potentiates fibronectin-induced migration of human lung fibroblasts. (2005)
  • 著者名/発表者名: Kato J, Kohyama T, Okazaki H, Desaki M, Nagase T, Rennard SI, Takizawa H.
  • 雑誌名: Clin Immunol 117(2) ページ: 177-181
• [雑誌論文] Platelet-activating factor receptor develops airway hyperresponsiveness independently of airway inflammation in a murine asthma model. (2004)
  • 著者名/発表者名: Ishii S, NagaseT, Shindou H, Takizawa H, Ouchi Y, Shimizu T
  • 雑誌名: J Immunol 172 ページ: 7095-7102
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] New therapeutic key for cystic fibrosis : a role for lipoxins. News and Views(論文解説) (2004)
  • 著者名/発表者名: Takai D, Nagase T, Shimizu T
  • 雑誌名: Nature Immunol 5
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Voltage-gated sodium channel expressed in cultured human smooth muscle cells : Involvement of SCN9A. (2004)
  • 著者名/発表者名: Jo T, Nagata T, Iida H, Imuta H, Iwasawa K, Ma J, Hara K, Omata M, Nagai R, Takizawa H, Nagase T, Nakajima T
  • 雑誌名: FEBS Lett 567 ページ: 339-343
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Platelet-activating factor receptor develops airway hyperresponsiveness independently of airway inflammation in a murine asthma model. (2004)
  • 著者名/発表者名: Ishii S, Nagase T, Shindou H, Takizawa H, Ouchi Y, Shimizu T.
  • 雑誌名: J Immunol 172 ページ: 7095-7102
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] New therapeutic key for cystic fibrosis : a role for lipoxins. (2004)
  • 著者名/発表者名: Takai D, Nagase T, Shimizu T.
  • 雑誌名: Nature Immunol 5(News and Views) ページ: 357-8
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Voltage-gated sodium channel expressed in cultured human smooth muscle cells : Involvement of SCN9A. (2004)
  • 著者名/発表者名: Jo T, Nagata T, Iida H, Imuta H, Iwasawa K, Ma J, Hara K, Omata M, Nagai R, Takizawa H, Nagase T, Nakajima T.
  • 雑誌名: FEBS Lett 567 ページ: 339-43
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Platelet-activating factor receptor develops airway hyperresponsiveness independently of airway inflammation in a murine asthma model. (2004)
  • 著者名/発表者名: Ishii S, Nagase T, Shindou H, Takizawa H, Ouchi Y, Shimzu T
  • 雑誌名: J Immunol 172 ページ: 7095-7102
• [雑誌論文] New therapeutic key for cystic fibrosis : a role for lipoxins. (2004)
  • 著者名/発表者名: Takai D, Nagase T, Shimizu T
  • 雑誌名: Nature Immunol 5 ページ: 357-358
• [雑誌論文] A potent inhibitor of cytosolic phospholipase A_2, arachidonyl trifluoromethyl ketone, attenuates LPS-induced lung injury in mice. (2003)
  • 著者名/発表者名: Nagase T, Uozumi N, Aoki-Nagase T, Terawaki K, Ishii S, Tomita T, Yamamoto H, Hashizume K, Ouchi Y, Shimizu T
  • 雑誌名: Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 284
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] The effects of obstructive sleep apnea on circulating ICAM-1, IL-8 and MCP-1. (2003)
  • 著者名/発表者名: Ohga E, Tomita T, Wada H, Yamamoto H, Nagase T, Ouchi Y
  • 雑誌名: J Appl Physiol 94 ページ: 179-184
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] A potent inhibitor of cytosolic phospholipase A_2, arachidonyl trifluoromethyl ketone, attenuates LPS-induced lung injury in mice. (2003)
  • 著者名/発表者名: Nagase T, Uozumi N, Aoki-Nagase T, Terawaki K, Ishii S, Tomita T, Yamamoto H, Hashizume K, Ouchi Y, Shimizu T.
  • 雑誌名: Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 284
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] The effects of obstructive sleep apnea on circulating ICAM-1, IL-8 and MCP-1. (2003)
  • 著者名/発表者名: Ohga E, Tomita T, Wada H, Yamamoto H, Nagase T, Ouchi Y.
  • 雑誌名: J Appl Physiol 94 ページ: 179-184
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [図書] Roles of lipid mediators in acute lung injury and pulmonary fibrosis. In : Physiologic basis of respiratory disease. (Hamid Q, Shannon J, Martin J, editors.) (2005)
  • 著者名/発表者名: Nagase T
  • 出版者: BC Decker, Hamilton, Ontario, CANADA
• [文献書誌] Nagase T, Uozumi N, Aoki-Nagase T, Terawaki K, Ishii S, Tomita T, Yamamoto H, Hashizume K, Ouchi Y, Shimizu T: "A potent inhibitor of cytosolic phospholipase A_2, arachidonyl trifluoromethyl ketone, attenuates LPS-induced lung injury in mice."Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 284. L720-L726 (2003)
• [文献書誌] Ohga E, Tomita T, Wada H, Yamamoto H, Nagase T, Ouchi Y: "The effects of obstructive sleep apnea on circulating ICAM-1, IL-8 and MCP-1."J Appl Physiol. 94. 179-184 (2003)
• [文献書誌] Fukushima Y, Shindo T, Anai M, Saitoh T, Wang Y, Fujishiro M, Ohashi Y, Ogihara T, Inukai K, Ono H, Sakoda H, Kurihara Y et al.: "Structural and functional characterization of gastric mucosa and central nervous system in histamine H2 receptor-null mice."Eur J Pharmacol. 468. 47-58 (2003)
• [文献書誌] Hegen M, Sun L, Uozumi N, Kume K, Goad EM, Nickerson-Nutter LC, Shimizu T, Clark DJ: "Cytosolic phospholipase A_2α deficient mice are resistant to collagen-induced arthritis."J Exp Med. 197. 1297-1302 (2003)
• [文献書誌] Miyaura C, Inada M, Matsumoto C, Ohshiba C, Uozumi N, Shimizu T, Ito A: "An essential role of cytosolic phospholipase A_2α in prostaglandin E_2-mediated bone resorption associated with inflammation."J Exp Med. 197. 1303-1310 (2003)
• [文献書誌] Asai K, Hirabayashi T, Houjou T, Uozumi N, Taguchi R, Shimizu T: "Human group IVC phospholipase A_2 (cPLA_2 gamma) : roles in the membrane remodeling and activation induced by oxidative stress."J Biol Chem. 278. 8909-8914 (2003)