Caチャネル疾患の病態解明と治療法の開発

• 研究課題/領域番号: 15300121
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 神経化学・神経薬理学
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 田邊 勉 東京医科歯科大学, 大学院・医歯学総合研究科, 教授 (70183069)
• 研究期間 (年度): 2003 – 2005
• 研究課題ステータス: 完了 (2005年度)
• 配分額: 16,300千円 (直接経費: 16,300千円); 2005年度: 4,800千円 (直接経費: 4,800千円); 2004年度: 5,600千円 (直接経費: 5,600千円); 2003年度: 5,900千円 (直接経費: 5,900千円)
• キーワード: 脊髄小脳失調症6型 / P型Caチャネル / プルキンエ細胞 / Ca電流 / ポリグルタミン病 / SCA6 / Ca_v2チャネル / ノックインマウス / FHM / EA2

研究概要

脊髄小脳失調症6型(SCA6)はP型Caチャネル分子内のポリグルタミン伸長により引き起こされる。これまでに知られている多くのポリグルタミン疾患においては、個々の臨床病理学的特徴はそれぞれ異なるものの、細胞毒性を引き起こすメカニズムに関しては共通ではないかと考えられている。しかしながらSCA6におけるポリグルタミン伸長の程度は、他の疾患においては正常範囲内であることから、SCA6に関してはポリグルタミン疾患というよりはチャンネロパシー(P型Caチャネル機能の変化が原因)ではないかと考えられてきた。実際、我々を含め多くの研究グループのこれまでの研究結果はこの仮説を支持する。しかしながらこれらの実験は全て、SCA6変異を有するリコンビナントP型Caチャネルを非神経系の培養細胞に発現させて得られた結果であるため、神経系の細胞、特に本疾患において変性脱落するプルキンエ細胞におけるSCA6変異のチャネル機能への影響に関しては不明のままである。そこで我々はSCA6ノックインマウスを作成しこの課題に挑戦した。チャネル特性の検討は正常P型チャネルの影響を排除するためにSCA6ホモノックインマウスより調整したプルキンエ細胞を用いて行った。その結果、これまで非神経系細胞を用いた実験において指摘されていた様々なチャネル特性の変化はプルキンエ細胞においては検出されないことが明らかとなった。この結果はSCA6発症の原因がチャンネロパシーによるものではないことを示唆する。したがってSCA6発症の原因追求はポリグルタミン病としての観点から行うことが重要であると考えられた。そこで我々は海馬初代培養神経細胞を用いてSCA6変異がP型Caチャネルの神経細胞内における局在性に影響を与えるかどうかを検討したところ、影響を与えないことが明らかとなった。現在、初代培養プルキンエ細胞を用いて局在性の検討を続けている。

研究成果

• [雑誌論文] Altered cerebellar function in mice lacking Ca_v2.3 Ca^<2+> channel (2006)
  • 著者名/発表者名: Osanai, M., et al.
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Commun. (In press) ページ: 2006-2006
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] The carboxy-terminal tail region of human Ca_v2.1 (P/Q-type) channel is not an essential determinant for its subcellular localization in cultured neurons (2005)
  • 著者名/発表者名: Hu, Q.et al.
  • 雑誌名: Genes to Cells 10 ページ: 87-96
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Effects of glucocorticoid receptor antagonists on allodynia and hyperalgesia in mouse model of neuropathic pain (2005)
  • 著者名/発表者名: Takasaki, I. et al.
  • 雑誌名: Eur.J.Pharm. 524 ページ: 80-83
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] The carboxy-terminal tail region of human Ca_v2.1 (P/Q-type) channel is not an essential determinant for its subcellular localization in cultured neurons. (2005)
  • 著者名/発表者名: Hu, Q.et al.
  • 雑誌名: Genes to Cells 10 ページ: 87-96
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Effects of glucocorticoid receptor antagonists on allodynia and hyperalgesia in mouse model of neuropathic pain. (2005)
  • 著者名/発表者名: Takasaki, I. et al.
  • 雑誌名: Eur.J.Pharm. 524 ページ: 80-83
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] The carboxy-terminal tail region of human Ca_V2.1(P/Q-type) channel is not an essential determinant for its subcellular localization in cultured neurons (2005)
  • 著者名/発表者名: Hu, Q., Saegusa H., Hayashi, Y, Tanabe, T.
  • 雑誌名: Genes to Cells 10 ページ: 87-96
• [雑誌論文] Effects of glucocorticoid receptor antagonists on allodynia and hyperalgesia in mouse model of neuropathic pain (2005)
  • 著者名/発表者名: Takasaki, I., Kurihara, T., Saegusa, H., Zong, S., Tanabe, T
  • 雑誌名: Eur.J.Pharm. 524 ページ: 80-83
• [雑誌論文] The carboxy-terminal tail region of human Ca_v2.1 (P/Q-type) channel is not an essential determinant for its subcellular localization in cultured neurons (2005)
  • 著者名/発表者名: Hu, Q., Saegusa, H., Hayashi, Y., Tanabe, T.
  • 雑誌名: Genes to Cells 10 ページ: 87-96
• [雑誌論文] Leukemia inhibitory factor activates cardiac L-type Ca^<2+> channels via phosphorylation of serine 1829 in the rabbit Ca_v1.2 subunit (2004)
  • 著者名/発表者名: Takahashi, E. et al.
  • 雑誌名: Circulation Research 94 ページ: 1242-1248
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Blocking the R-type (Ca_v2.3) Ca^<2+> channel enhanced morphine analgesia and reduced morphine tolerance (2004)
  • 著者名/発表者名: Yokoyama, K. et al.
  • 雑誌名: Eur.J.Neurosci. 20 ページ: 3516-3519
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Leukemia inhibitory factor activates cardiac L-type Ca^<2+> channels via phosphorylation of serine 1829 in the rabbit Cav1.2 subunit. (2004)
  • 著者名/発表者名: Takahashi, E. et al.
  • 雑誌名: Circulation Research 94 ページ: 1242-1248
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Blocking the R-type (Cav2.3) Ca^<2+> channel enhanced morphine analgesia and reduced morphine tolerance (2004)
  • 著者名/発表者名: Yokoyama, K. et al.
  • 雑誌名: Eur.J.Neurosci. 20 ページ: 3516-3519
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Leukemia inhibitory factor activates cardiac L-type Ca^<2+> channels via phosphorylation of serine 1829 in the rabbit Ca_v1.2 subunit (2004)
  • 著者名/発表者名: Takahashi, E., Fukuda, K., Miyoshi, S., Murata, M., Kato, T., Ita, M., Tanabe, T., Ogawa.S.
  • 雑誌名: Circulation Research 94 ページ: 1242-1248
• [雑誌論文] Blocking the R-type (Ca_v2.3) Ca^<2+> channel enhanced morphine analgesia and reduced morphine tolerance (2004)
  • 著者名/発表者名: Yokoyama, K., Kurihara, T., Saegusa, H., Zong, S., Makita, K., Tanabe, T.
  • 雑誌名: Eur.J.Neurosci. 20 ページ: 3516-3519
• [雑誌論文] Anesthetic Sensitivities to Propofol and Halothane in Mice Lacking the R-type (Ca_v2.3) Ca^<2+> Channel. (2003)
  • 著者名/発表者名: Takei, T. et al.
  • 雑誌名: Anesthesia and Analgesia 97 ページ: 96-103
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Increased sensitivity to halothane but decreased sensitivity to propofol in mice lacking the N-type Ca^<2+> channel. (2003)
  • 著者名/発表者名: Takei, T. et al.
  • 雑誌名: Neuroscience Letters 350 ページ: 41-45
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Plastic Change of N-type Ca Channel Expression after Preconditioning is Responsible for Prostaglandin E_2-induced Long-lasting Allodynia. (2003)
  • 著者名/発表者名: Yokoyama, K. et al.
  • 雑誌名: Anesthesiology 99 ページ: 1364-1370
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Acetic acid-conditioning stimulus induces long-lasting antinociception of somatic inflammatory pain. (2003)
  • 著者名/発表者名: Kurihara, T. et al.
  • 雑誌名: Pharmacol. Biochem. Behavior. 74 ページ: 841-849
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Increased sensitivity to halothane but decreased sensitivity to propofol in mice lacking the N-type Ca^<2+> channel (2003)
  • 著者名/発表者名: Takei, T. et al.
  • 雑誌名: Neuroscience Letters 350 ページ: 41-45
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Acetic acid-conditioning stimulus induces long-lasting antinociception of somatic inflammatory pain. (2003)
  • 著者名/発表者名: Kurihara, T. et al.
  • 雑誌名: Pharmacol.Biochem.Behavior 74 ページ: 841-849
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Altered cerebellar function in mice lacking Ca_v2.3 Ca^<2+> channel.
  • 著者名/発表者名: Osanai, M. et al.
  • 雑誌名: Biochem.Biophys.Res.Commun. (in press)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [図書] Genetic Approaches to the Elucidation of Calcium Channel Functions In Vivo. In "Calcium channel Pharmacology"(S. McDonough ed) (2004)
  • 著者名/発表者名: Saegusa, H., Tanabe, T.
  • 出版者: Kluwer Academic/Plenum Publishers
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Takei, T., Saegusa, H., Zong, S., Murakoshi, T., Makita, K., Tanabe, T.: "Anesthetic Sensitivities to Propofol and Halothane in Mice Lacking the R-type (Ca_v2.3)Ca^<2+> Channel."Anesthesia and Analgesia. 97. 96-103 (2003)
• [文献書誌] Takei, T., Saegusa, H., Zong, S., Murakoshi, T., Makita, K., Tanabe, T.: "Increased sensitivity to halothane but decreased sensitivity to propofol in mice lacking the N-type Ca^<2+> channel."Neuroscience Letters. 350. 41-45 (2003)
• [文献書誌] Yokoyama, K., Kurihara, T., Makita, K., Tanabe, T.: "Plastic Change of N-type Ca Channel Expression after Preconditioning is Responsible for Prostaglandin E_2-induced Long-lasting Allodynia."Anesthesiology. 99. 1364-1370 (2003)
• [文献書誌] Kurihara, T., Nonaka, T., Tanabe, T.: "Acetic acid-conditioning stimulus induces long-lasting antinociception of somatic inflammatory pain."Pharmacol.Biochem.Behavior. 74. 841-849 (2003)