神経活動に依存した翻訳調節とその生理的意義に関する研究

• 研究課題/領域番号: 15300122
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 神経化学・神経薬理学
• 研究機関: 新潟大学
• 研究代表者: 武井 延之 新潟大学, 脳研究所, 助教授 (70221372)
• 研究期間 (年度): 2003 – 2005
• 研究課題ステータス: 完了 (2005年度)
• 配分額: 11,100千円 (直接経費: 11,100千円); 2005年度: 2,200千円 (直接経費: 2,200千円); 2004年度: 3,400千円 (直接経費: 3,400千円); 2003年度: 5,500千円 (直接経費: 5,500千円)
• キーワード: ニューロン / 翻訳調節 / BDNF / mTOR / 局所的蛋白合成 / 可塑性 / LTP / 空間学習 / 翻訳伸展 / eEF2 / eEF2キナーゼ / 4EBP / p70S6K / 蛋白合成 / 神経活動 / eIF2a / カイニン酸 / グルタミン酸

研究概要

我々は脳で最も主要な神経栄養因子であるBDNF(brain-derived neurotrophic factor)が神経細胞における蛋白合成を促進することを見出している(JBC 276,42818-42825)。本研究ではBDNFが神経細胞の樹状突起のシナプス近傍で主にmTOR(mammalian target of rapamycin)シグナル経路を活性化することを見いだした。BDNF/TrkBシグナルはP13K-Akt-TSC2-RheB-mTOR/raptorと伝達され、その結果p70S6Kと4EBPのリン酸化が起こり、翻訳の開始(initiation)が活性化される(原著論文7)。同時にp70S6KはeEF2 kinaseを介してeEF2を活性化し、翻訳の伸展(elongation)の過程も賦活する。各種翻訳因子の細胞内分布を免疫組織化学及び免疫細胞化学法にて調べたところ、樹状突起にも細胞体と同様に各種翻訳因子が存在していた。さらにシナプトニューロゾーム画分や単離樹状突起、あるいは培養細胞へのBDNFの局所投与の実験を行い、BDNFによる翻訳の活性化が樹状突起でダイナミックに局所的に起こっていることも明らかにした。
次に神経可塑性パラダイムにおける翻訳シグナルの変化を明らかにするため、ラット海馬スライスを用いた電気刺激による長期増強(LTP)とラットの空間学習の実験を行った。どちらにおいてもmTORシグナル系の活性化と蛋白合成の促進が観察され、さらにmTOR阻害剤であるラパマイシンによるLTP及び空間学習獲得の阻害が観察された。このことは神経細胞におけるmTORシグナル系を介した新規蛋白合成(翻訳活性化)が脳の可塑性に重要な役割を果たしていることを強く示唆している。

研究成果

• [雑誌論文] Enhancement of translation elongation in neurons by brain-derived neurotrophic factor : Implications for mammalian target of rapamycin signaling (2005)
  • 著者名/発表者名: Inamura, N
  • 雑誌名: J.Neurochem. 95 ページ: 1438-1445
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] 海馬における翻訳因子の発現とその発達変化 (2005)
  • 著者名/発表者名: 武井延之
  • 雑誌名: 生体の科学 56 ページ: 262-265
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Enhancement of translation elongation in neurons by brain-derived neurotrophic factor : Implications for mammalian target of rapamycin signaling. (2005)
  • 著者名/発表者名: Inamura, N., Nawa, H., Takei, N.
  • 雑誌名: J.Neurochem. 95 ページ: 1438-1445
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Enhancement of translation elongation in neurons by brain-derived neurotrophic factor : Implications for mammalian target of rapamycin signaling. (2005)
  • 著者名/発表者名: Inamura, N.
  • 雑誌名: J.Neurochem. 95 ページ: 1438-1445
• [雑誌論文] Potential role of Muller cell as a source of BDNF in the retina : Upregulation of BDNF production in and release from cultured rat Muller cells by norepinephrine. (2005)
  • 著者名/発表者名: Seki, M
  • 雑誌名: Neurochem.Res. 30 ページ: 1163-1170
• [雑誌論文] Influences of dopaminergic lesion on epidermal growth factor-ErbB signals in Parkinson' s disease and model : neurotrophic implication in nigrostriatal neurons (2005)
  • 著者名/発表者名: Iwakura, Y.
  • 雑誌名: J.Neurochem. 93 ページ: 974-983
• [雑誌論文] Brain-derived neurotrophic factor induces mammalian target of rapamycin-dependent local activation of translation machinery and protein synthesis in neuronal dendrites (2004)
  • 著者名/発表者名: Takei, N.
  • 雑誌名: J.Neurosci. 24 ページ: 9760-9769
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] ニューロトロフィンによる脳機能の調節--細胞応答から行動変容まで-- (2004)
  • 著者名/発表者名: 武井延之
  • 雑誌名: 生化学 76 ページ: 111-120
  • NAID: 10012684913
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Brain-derived neurotrophic factor induces mammalian target of rapamycin-dependent local activation of translation machinery and protein synthesis in neuronal dendrites (2004)
  • 著者名/発表者名: Takei, N., Inamura, N., Kawamura, M., Namba, H., Hara, K., Yonezawa, K., Nawa, H.
  • 雑誌名: J.Neurosci. 24 ページ: 9760-9769
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Brain-derived neurotrophic factor induces mammalian target of rapamycin-dependent local activation of translation machinery and protein synthesis in neuronal dendrites. (2004)
  • 著者名/発表者名: Takei, N.
  • 雑誌名: J.Neurosci. 24 ページ: 9760-9769
• [雑誌論文] Involvement of BDNF in the early retinal neuropathy in streptozotocin-induced diabetes in rats : Therapeutic potential of BDNF to dopaminergic amacrine cells. (2004)
  • 著者名/発表者名: Seki, M
  • 雑誌名: Diabates 53 ページ: 2412-2419
• [雑誌論文] Quantitative analyses of mRNA and protein levels of NT-3 in the rat retina during postnatal development and aging. (2004)
  • 著者名/発表者名: Seki, M
  • 雑誌名: Jpn.J.Ophtalmol 48 ページ: 460-464
• [雑誌論文] 網膜における神経栄養因子の発現-実験緑内障眼における脳由来神経栄養因子の定量的解析- (2004)
  • 著者名/発表者名: 関正明
  • 雑誌名: 緑内障 14 ページ: 21-24
• [雑誌論文] Differential Distributions of Translation Initiation, Elongation and Release Factors in Rat Hippocampus. (2003)
  • 著者名/発表者名: Inamura, N.
  • 雑誌名: Mol.Brain Res. 111 ページ: 165-174
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Phosphatidylinositol 3-kinase : a molecule mediating BDNF-dependent spatial memory formation (2003)
  • 著者名/発表者名: Mizuno, M.
  • 雑誌名: Mol.Psychiatry 8 ページ: 217-224
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Phosphatidylinositol 3-kinase : a molecule mediating BDNF-dependent spatial memory formation. (2003)
  • 著者名/発表者名: Mizuno, M., Yamada, K., Takei, N., Tran, M.H., He, J., Nakajima, A., Nawa, H., Nabeshima, T.
  • 雑誌名: Mol.Psychiatry. 8 ページ: 217-224
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Differential Distributions of Translation Initiation, Elongation and Release Factors in Rat Hippocampus. (2003)
  • 著者名/発表者名: Inamura, N., Hoshino, S., Uchiumi, T., Nawa, H., Takei, N.
  • 雑誌名: Mol.Brain Res. 111 ページ: 165-174
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Developmental changes of eukaryotic initiation factor 2B subunits in rat hippocampus. (2003)
  • 著者名/発表者名: Inamura, N., Nawa, H., Takei, N.
  • 雑誌名: Neurosci.Lett. 346 ページ: 117-119
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Yuhara, A.: "Pituitary adenylate cyclase activating polypeptide and nerve growth factor cooperatively enhance choline acetyltransferase activity in postnatal basal forebrain neurons by complementary induction of different species of its mRNA"Biochem.Biophys.Res.Commun.. 301. 344-349 (2003)
• [文献書誌] Mizuno, M.: "Phosphatidylinositol 3-kinase : a molecule mediating BDNF-dependent spatial memory formation"Mol.Psychiatry. 8. 217-224 (2003)
• [文献書誌] Inamura, N.: "Differential Distributions of Translation Initiation, Elongation and Release Factors in Rat Hippocampus"Mol.Brain Res.. 111. 165-174 (2003)
• [文献書誌] Amada, N.: "Novel Mammalian Orthologue and Homologue for Drosophila_crooked neck Gene in Neuroblasts/Neural Stem Cells"J.Biochem.. 133. 615-623 (2003)
• [文献書誌] Seki, M.: "BDNF is Up-regulated by Postnatal Development and Visual Experience : Quantitative and Immunohistochemical Analyses of Neurotrophins in the Rat Retina"Invest.Ophtalmol.Vis.Sci.. 44. 3211-3218 (2003)
• [文献書誌] Inamura, N.: "Developmental changes of eukaryotic initiation factor 2B subunits in rat hippocampus"Neurosci.lett.. 346. 117-119 (2003)
• [文献書誌] Nagano T: "Brain-derived neurotrophic factor upregulates and maintains AMPA receptor currents in neocortical GABAergic neurons"Mol Cell Neurosci.. 24. 340-356 (2003)
• [文献書誌] Jourdi H: "Brain-derived neurotrophic factor signal enhances and maintains the expression of AMPA receptor-associated PDZ proteins in developing cortical neurons"Dev.Biol.. 263. 216-230 (2003)
• [文献書誌] Namba, H.: "Transforming growth factor-alpha changes firing properties of developing neocortical GAB Aergic neurons by down-regulation of voltage-gated potassium currents"Neuroscience. 122. 637-646 (2003)