研究課題
基盤研究(B)
内因性カンナビノイドは、中枢神経系の活動依存的なシナプス伝達調節において逆行性シグナルとして重要な役割を担っている。しかし、その分子実体および生成経路に関しては不明の点が多い。本研究では主にラット培養海馬ニューロンを用い、種々誘導条件により放出される内因性カンナビノイドおよびその合成酵素の分子実体を明らかにすることを試みた。得られた結果は以下の通りである。1.内因性カンナビノイド3種の中で、2-AGが最もシナプス伝達抑制作用が強く、かつその作用は可逆的であった。したがって、逆行性シグナルとして働くカンナビノイドは2-AGである可能性が高い。2.I型代謝型グルタミン酸受容体やM1/M3ムスカリン性アセチルコリン受容体のようなGq共役型受容体の活性化はカンナビノイドの放出を誘導した。また、この現象はPLCβ欠損マウスで消失した。3.強い脱分極により細胞内Ca^<2+>濃度が大きく上昇するとカンナビノイドが放出されるが、この現象は、PLCβおよびPLCδ欠損マウスで消失しないが、PLC阻害剤ET-18で消失した。4.単独ではカンナビノイド放出を引き起こさない弱い脱分極との弱いGq共役型受容体活性化が同時に起こると、カンナビノイドが放出された。この現象もまたPLCβ依存性であった。また、TRPC6チャネルを用いて細胞1個のPLC活性をリアルタイムでモニターする実験より、脱分極と受容体活性化の相乗効果はPLCβのCa^<2+>濃度依存性で説明できることが判明した。以上より、カンナビノイド放出を誘導する種々刺激条件は、まずPLCを活性化しDAGを生成し、次にDAG lipaseの働きにより2-AGが生成される。生成された2-AGは膜を自由に通り抜け細胞外に遊離し逆行性シグナルとして働く、と考えられる。また、関与するPLCのタイプは誘導条件により異なると思われる。
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