トロポニンT分子突然変異による遺伝性心筋症の病態発現機構の解明

• 研究課題/領域番号: 15300136
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 神経・筋肉生理学
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 森本 幸生 九州大学, 大学院・医学研究院, 助教授 (50202362)
• 研究期間 (年度): 2003 – 2004
• 研究課題ステータス: 完了 (2004年度)
• 配分額: 14,700千円 (直接経費: 14,700千円); 2004年度: 7,900千円 (直接経費: 7,900千円); 2003年度: 6,800千円 (直接経費: 6,800千円)
• キーワード: 拡張型心筋症 / 肥大型心筋症 / 拘束型心筋症 / トロポニン / 遺伝子変異 / ノックインマウス / カルシウム感受性 / 疾患モデルマウス / 遺伝子突然変異 / 心筋症 / 遺伝子改変 / モデル動物 / ノックアウトマウス / サルコメア病

研究概要

トロポニン遺伝子突然変異による肥大型(HCM)及び拡張型(DCM)心筋症の病態発現機構を明らかにするために遺伝子改変ノックインマウスを作製と解析を行った。心筋トロポニンT遺伝子ΔK210ミューテーション導入マウスの作製に成功した。このマウスは同遺伝子変異をもつヒトにおける臨床病型に非常に良く似た拡張型心筋症を発症し、心臓の明らかな拡大と両心室内腔の拡張を示した。長期観察により、7ヶ月令までにヘテロ接合体ミュータントマウスの半数が外見上全く前兆のない突然死により死亡することが明らかになった(野生型マウスはほぼすべてが10ヶ月令まで生存した)。また、ホモ接合体ミュータントマウスはより大きな心拡大と両心室内腔拡張を生じ、すべてのマウスが5ヶ月以内に突然死した。インビトロとインビボにおけるさまざまな解析の結果から、このDCMマウスモデルでは心筋収縮カルシウム感受性の低下による心筋収縮力低下に対する代償機構として心拡大と心室内腔拡張が生じているが、心臓ポンプ機能自体ははそれによって完全に代償され正常に保たれていることが明らかになった。それにも関わらず高い頻度で突然死が発生するメカニズムを明らかにするために、心筋細胞内カルシウム動態、心筋線維力学的性質等の解析を行った結果、大変興味深いデータを得た。今後これを確認する実験を進めている。また、DCMとHCMをそれぞれ引き起こす心筋トロポニンTミューテーションであるI110F, S179FとR141W, A172Sを導入したノックインマウス作製を計画し、ターゲッティングベクターの作製をほぼ完了した。

研究成果

• [雑誌論文] SCH00013, a novel Ca^<2+> sensitizer with positive inotropic and no chronotropic action in heart failure. (2005)
  • 著者名/発表者名: Tadano, N., Morimoto, S., Yoshimura, A., Miura, M., Yoshioka, K., Sakato, M., Ohtsuki, I., Miwa, Y., Takahashi-Yanaga, F., Sasaguri, T.
  • 雑誌名: J.Phaimacol.Sci. 97 ページ: 53-60
  • NAID: 10025725219
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] SCH00013, a novel Ca^<2+> sensitizer with positive positive inotropic and no chronotropic action in heart failure (2005)
  • 著者名/発表者名: Tadano, N. et al.
  • 雑誌名: J.Pharmacol.Sci 97 ページ: 53-60
• [雑誌論文] Conduction abnormality in gap junction protein connexin45-deficient embryonic stem cell-derived cardiac myocytes (2004)
  • 著者名/発表者名: K.Egashira et al.
  • 雑誌名: Anat Rec. 280A(2) ページ: 973-979
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Inherited cardiomyopathies as a troponin disease (2004)
  • 著者名/発表者名: K.Harada, S.Morimoto
  • 雑誌名: Jpn.J.Phsiol. 54(4) ページ: 307-318
  • NAID: 130007039617
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Conduction abnormality in gap junction protein connexin45-deficient embryonic stem cell-derived cardiac myocytes. (2004)
  • 著者名/発表者名: Egashira, K., Nishii, K., Nakamura, K., Kumai, M., Morimoto, S., Shibata, Y.
  • 雑誌名: Anat Rec. 280A(2) ページ: 973-979
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Inherited cardiomyopathies as a troponin disease. (2004)
  • 著者名/発表者名: Harada, K., Morimoto, S.
  • 雑誌名: Jpn.J.Phsiol. 54(4) ページ: 307-318
  • NAID: 130007039617
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Conduction abnormality in gap junction protein connexin45-deficient embryonic stem cell-derived cardiac myocytes (2004)
  • 著者名/発表者名: Egashira, K. et al.
  • 雑誌名: Anat.Rec 280 ページ: 973-979
• [雑誌論文] Inherited cardiomyopathies as a troponin disease. (2004)
  • 著者名/発表者名: Harada, K., Morimoto, S.
  • 雑誌名: Jpn.J.Physiol 54 ページ: 307-318
  • NAID: 130007039617
• [雑誌論文] Troponin I inhibitory peptide suppresses the force generation in smooth muscle by directly interfering the cross-bridge formation (2003)
  • 著者名/発表者名: M.Watanabe et al.
  • 雑誌名: Biochem.Biophys.Res.Commun. 307(2) ページ: 236-240
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] トロポニンの結晶構造とカルシウム調節のメカニズム (2003)
  • 著者名/発表者名: 前田 雄一郎 等
  • 雑誌名: 蛋白質 核酸 酵素 48(14) ページ: 1877-1889
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Cardiac troponin T mutation R141W found in dilated cardiomyopathy stabilizes the troponin T-tropomyosin interaction and causes a Ca^<2+>-desensitization (2003)
  • 著者名/発表者名: Q-W.Lu et al.
  • 雑誌名: J.Mol.Cell.Cardiol. 35(12) ページ: 1421-1427
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Several aspects of Ca-regulatory mechanisms linked to Troponin (2003)
  • 著者名/発表者名: I.Ohtsuki et al.
  • 雑誌名: Adv.Exp.Med.Biol. 538 ページ: 221-229
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Troponin I inhibitory peptide suppresses the force generation in smooth muscle by directly interfering the cross-bridge formation. (2003)
  • 著者名/発表者名: Watanabe, M., Yoshino, Y., Morimoto, S.
  • 雑誌名: Biochem.Biophys.Res.Commun. 307(2) ページ: 236-240
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] The crystal structure of troponin and the mechanism of calcium regulation. (2003)
  • 著者名/発表者名: Maeda, Y., Takeda, S., Morimoto, S., Ohtsuki, I.
  • 雑誌名: PNE 48(14) ページ: 1877-1889
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Cardiac troponin T mutation R141W found in dilated cardiomyopathy stabilizes the troponin T-tropomyosin interaction and causes a Ca^<2+>-desensitization. (2003)
  • 著者名/発表者名: Lu, Q-W., Morimoto, S., Harada, K., Du, C-K., Takahashi-Yanaga, F., Miwa, Y., Sasaguri, T., Ohtsuld, I.
  • 雑誌名: J Mol.Cell.Cardiol. 35(12) ページ: 1421-1427
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Several aspects of Ca-regulatory mechanisms linked to Troponin. (2003)
  • 著者名/発表者名: Ohtsuki, I., Morimoto, S., Takahashi-Yanaga, F.
  • 雑誌名: Adv.Exp.Med.Biol. 538 ページ: 221-229
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [図書] モデル動物の作製と維持 (2004)
  • 著者名/発表者名: 原田 景太, 大田 美香, 森本 幸生
  • 総ページ数: 958
  • 出版者: (株)エル・エス・シー
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Qun-Wei Lu: "Cardiac troponin T mutation R141W found in dilated cardiomyopathy stabilizes the troponin T-tropomyosin interaction and causes a Ca^<2+>-desensitization"J.Mol.Cell.Cardiol.. 35(12). 1421-1427 (2003)