聴覚異常、運動平衡失調、脳波異常を示すWTC-dfkラットの原因違伝子の同定

• 研究課題/領域番号: 15300141
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 実験動物学
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 庫本 高志 京都大学, 医学研究科, 講師 (20311409)
• 研究分担者: 桑村 充 大阪府立大学, 生命環境科学研究科, 講師 (20244668) ; 赤池 昭紀 京都大学, 薬学研究科, 教授 (80135558)
• 研究期間 (年度): 2003 – 2005
• 研究課題ステータス: 完了 (2005年度)
• 配分額: 16,800千円 (直接経費: 16,800千円); 2005年度: 4,100千円 (直接経費: 4,100千円); 2004年度: 4,100千円 (直接経費: 4,100千円); 2003年度: 8,600千円 (直接経費: 8,600千円)
• キーワード: カリウムチャネル / QT延長 / 難聴 / 無胃酸症 / 高血圧 / 疾患モデル / ラット / 運動平衡失調 / ボジショナルクローニング / コアイソジェニック / 低体重 / 行動異常 / ポジショナルクローニング / 突然変異 / 常染色体劣勢遺伝 / 連鎖解析 / 遺伝子マッピング

研究概要

WTC-dfkラットの原因遺伝子dfkの同定を目的とした。(WTC-dfk×ACI)F2交雑子を用いた連鎖解析により、dfkは第1染色体上の0.8cMの範囲にマッピングされた。Dfk座位の遺伝子のうち、Kcnq1をdfkの有力な候補遺伝子とし、WTC-dfkとWTCのKcnq1遺伝子の塩基配列を比較した。その結果、WTC-dfkラットでは、Kcnq1遺伝子エクソン7を含む2,040bpが欠失していることが明らかとなった。この欠失領域はイオンの通過するポア領域を含んでいることから、WTC-dfkのKCNQ1は機能を喪失していると考えられた。
聴性脳幹反応により、WTC-dfkラットは難聴であることが示された。組織学的検査より、内耳構造の崩壊が観察された。KCNQ1の機能喪失によるK+イオンの供給不全が、内耳構造の崩壊を引き起こし、結果として、難聴と運動平衡失調をもたらすと考えられた。心電図検査では、KCNQI遺伝子に変異を持つヒト同様、QT間隔の延長が認められた。WTC-dfkラットは、その胃液がほぼ中性を示し、無胃酸症であった。胃の病理組織学的検査では、胃腺部において細胞の過形成が認められた。さらに、WTC-dfkラットの表現形質をより広範に調べるために、109項目からなる特性検査を実施した。その結果、WTC-dfkはWTCに比べ、高血圧を示し、Kcnq1が血圧の制御に関与している可能性を示唆した。Kcnq1は、心筋、消化管粘膜、内耳、腎臓、膵臓などで細胞内外のK+濃度調整に重要な役割を果たしている。WTC-dfkはWTCとコアイソジェニックの関係にあり、その表現型の違いはKcnq1遺伝子の変異に起因すると考えられる。WTC-dfkラットはKCNQ1の諸機能を解明する上で、またKCNQ1関連疾患の病態発症機構の解明と治療法を開発する上で有用なモデルを提供する。

研究成果

• [雑誌論文] WTC deafness Kyoto (dfk) : a rat model for extensive investigations of Kcnql functions (2006)
  • 著者名/発表者名: Gohma H, Kuramoto T, et al.
  • 雑誌名: Physiological Genomics 24(3) ページ: 198-206
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] WTC deafness Kyoto (dfk) : a rat model for extensive investigations of Kcnq1 functions. (2006)
  • 著者名/発表者名: Gohma H, Kuramoto T, Kuwamura M, Okajima R, Tanimoto N, Yamasaki K, Nakanishi S, Kitada K, Makiyama T, Akao M, Kita T, Sasa M, Serikawa T
  • 雑誌名: Physiol Genomics 24(3) ページ: 198-206
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] WTC deafness Kyoto (dfk) : a rat model for extensive investigation of Kcnq1 functions. (2006)
  • 著者名/発表者名: Gohma H, Kuramoto T, et al.
  • 雑誌名: Physiological Genomics 24(3) ページ: 198-206
• [雑誌論文] The rat pink-eyed dilution (p) mutation : An identical intragenic deletion in pink-eye dilute-coat strains and several Wistar-derived albino strains (2005)
  • 著者名/発表者名: Kuramoto T, Gohma H, et al.
  • 雑誌名: Mammalian Genome 16 ページ: 712-719
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Sparse and wavy hair : a new model for hypoplasia of hair follicle and mammary glands on rat chromosome 17. (2005)
  • 著者名/発表者名: Kuramot T, Morimura K, et al.
  • 雑誌名: Journal of Heredity 96(4) ページ: 339-345
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Mutation at the Lmxla locus provokes aberrant brain development in the rat (2005)
  • 著者名/発表者名: Kuwamura M, et al.
  • 雑誌名: Brain Research Developmental Brain Research 155(2) ページ: 99-106
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] The rat pink-eyed dilution (p) mutation : An identical intragenic deletion in pink-eye dilute-coat strains and several Wistar-derived albino strains (2005)
  • 著者名/発表者名: Kuramoto, T., Gohma, H., Kimura, K., Wedkind, D., Hedrich, HJ., Serikawa, T.
  • 雑誌名: Mammal Genome 16 ページ: 712-719
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Sparse and wavy hair : a new model for hypoplasia of hair follicle and mammary glands on rat chromosome 17. (2005)
  • 著者名/発表者名: Kuramoto T, Morimura K, Nomoto T, Namiki C, Hamada S, Fukushima S, Sugimura T, Serikawa T, Ushijima T.
  • 雑誌名: J Hered. 96(4) ページ: 339-345
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Mutation at the Lmx1a locus provokes aberrant brain development in the rat. (2005)
  • 著者名/発表者名: Kuwamura M, Muraguchi T, Matsui T, Ueno M, Takenaka S, Yamate J, Kotani T, Kuramoto T, Guenet JL, Kitada K, Serikawa T.
  • 雑誌名: Brain Res Dev Brain Res. 155(2) ページ: 99-106
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] The rat pink-eyed dilution (p) mutation : An identical intragenic deletion in pink-eye dilute-coat strains and several Wistar-derived albino strains (2005)
  • 著者名/発表者名: Kuramoto, T., Gohma, H., et al.
  • 雑誌名: Mammalian Genome 16 ページ: 712-719
• [雑誌論文] Sparse and wavy hair, a new model for hypoplasia of hair follicles and mammary glands on rat chromosome 17 (2005)
  • 著者名/発表者名: Kuramoto, T., Morimura, K., et al.
  • 雑誌名: Journal of Heredity 96(4) ページ: 339-345
• [雑誌論文] Mutation at the Lmxla locus provokes aberrant brain development in the rat (2005)
  • 著者名/発表者名: Kuwamura, M., et al.
  • 雑誌名: Brain Res Dev Brain Res (In press)
• [雑誌論文] Immunohistochemical and morphometrical studies on myelin breakdown in the demyelination (dmy) mutant rat (2004)
  • 著者名/発表者名: Kuwamura M, et al.
  • 雑誌名: Brain Research 1022 ページ: 110-116
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] The Rat Ruby (R) Locus is Rab38 : Identical Mutations in Fawn-Hooded and Tester-Moriyama Rats Derived from an Ancestral Long Evans Rat Sub-Strain (2004)
  • 著者名/発表者名: Oiso N, et al.
  • 雑誌名: Mammalian Genome 15(4) ページ: 307-314
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Rat neurological mutations cerebellar vermis defect and hobble are caused by mutations in the netrin-1 receptor gene Unc5h3. (2004)
  • 著者名/発表者名: Kuramoto T, et al.
  • 雑誌名: Brain Research Molecular Brain Research 122(2) ページ: 103-108
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] PCR-based genotyping of the rat Atrn^mv mutation (2004)
  • 著者名/発表者名: Tokuda, et al.
  • 雑誌名: Experimental Animals 53(1) ページ: 73-76
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Rat mutations cvd and hob with cerebellar malformations map to Chromosome 2. (2004)
  • 著者名/発表者名: Kuwamura M, et al.
  • 雑誌名: Experimental Animals 53(1) ページ: 21-26
  • NAID: 10011955911
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Immunohistochemical and morphometrical studies on myelin breakdown in the demyelination (dmy) mutant rat. (2004)
  • 著者名/発表者名: Kuwamura M, Kanehara T, Tokuda S, Kumagai D, Yamate J, Kotani T, Nakane Y, Kuramoto T, Serikawa T.
  • 雑誌名: Brain Res. 1022(1-2) ページ: 110-116
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Rat neurological mutations cerebellar vermis defect and hobble are caused by mutations in the netrin-1 receptor gene Unc5h3. (2004)
  • 著者名/発表者名: Kuramoto, T., Kuwamura, M., Serikawa, T.
  • 雑誌名: Brain Res Mol Brain Res. 122(2) ページ: 103-108
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] The Rat Ruby (R) Locus is Rab38 : Identical Mutations in Fawn-Hooded and Tester-Moriyama Rats Derived from an Ancestral Long Evans Rat Sub-Strain. (2004)
  • 著者名/発表者名: Oiso, N., Riddle, SR., Serikawa, T., Kuramoto, T., Spritz, RA.
  • 雑誌名: Mamm Genome 15(4) ページ: 307-314
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] PCR-based genotyping of the rat Atrnmv mutation. (2004)
  • 著者名/発表者名: Tokuda, S., Kuramoto, T., Serikawa, T.
  • 雑誌名: Exp Anim 53(1) ページ: 73-76
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Rat mutations cvd and hob with cerebellar malformations map to Chromosome 2. (2004)
  • 著者名/発表者名: Kuwamura, M., Ando, Y., Takada, A., Kanehara, T., Yamate, J., Kotani, T., Takashita, S., Kanbori, M., Kitada, K., Serikawa, T.
  • 雑誌名: Exp Anim 53(1) ページ: 21-26
  • NAID: 10011955911
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Immunohistochemical and morphometrical studies on myelin breakdown in the demvelination (dmv) mutant rat (2004)
  • 著者名/発表者名: Kuwamura, M., et al.
  • 雑誌名: Brain Res 1022 ページ: 110-116
• [文献書誌] Kuramoto, T., et al.: "Rat neurological mutations cerebellar vermis defect and hobble are caused by mutations in the netrin-1 receptor gene Unc5h3"Brain Res Mol Brain Res. (In press). (2004)
• [文献書誌] Oiso N., et al.: "The rat Ruby (R) locus is Rab38: identical mutations in Fawn-hooded and Tester-Moriyama rats derived from an ancestral Long Evans rat sub-strain"Mammalian Genome. (In press). (2004)
• [文献書誌] Tokuda et al.: "PCR-based genotyping of the rat Atrn^<mv> mutation"Experimental Animals. 53(1). 73-76 (2004)
• [文献書誌] Kuwamura et al.: "Rat mutations cvd and hob with cerebellar malformations map to Chromosome 2"Experimental animals. 53(1). 21-26 (2004)