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ヒトてんかんと同じ遺伝子異常を持つモデル動物の作成とその神経薬理学的病態解明II

研究課題

研究課題/領域番号 15300146
研究種目

基盤研究(B)

配分区分補助金
応募区分一般
研究分野 実験動物学
研究機関福岡大学

研究代表者

満留 昭久  福岡大学, 医学部, 教授 (30038749)

研究分担者 廣瀬 伸一  福岡大学, 医学部, 助教授 (60248515)
弟子丸 正伸  福岡大学, 理学部, 助手 (70309889)
荒木 喜美  熊本大学, 発生医学研究センター, 助教授 (90211705)
兼子 直  弘前大学, 医学部, 教授 (40106852)
岡田 元宏  弘前大学, 医学部, 講師 (10281916)
鈴木 登志郎  日本エスエルシー(株), 受託試験部, 課長
研究期間 (年度) 2003 – 2005
研究課題ステータス 完了 (2005年度)
配分額 *注記
16,600千円 (直接経費: 16,600千円)
2005年度: 5,400千円 (直接経費: 5,400千円)
2004年度: 5,300千円 (直接経費: 5,300千円)
2003年度: 5,900千円 (直接経費: 5,900千円)
キーワードモデル動物 / 遺伝子改変動物 / てんかん / チャネル / チャネロパチー / 遺伝子組換え / 睡眠 / 神経伝達物質 / ラット / 遺伝子
研究概要

ニコチン性アセチルコリン受容体(nAChR)のα4サブユニット遺伝子(Chrna4)に異常を持つ遺伝子組換えモデル動物(S284L-Tg)の作出に成功した。導入した変異はミスセンス変異S284Lで、常染色体優性夜間前頭葉てんかん(ADNFLE)の日本人家系から同定された。脳波およびビデオの同時モニタリングでS284L-TgがヒトADNFLEと同様に睡眠中に前頭葉を焦点とする自発けいれんを示すことを確認した。S284L-Tgの発作はヒトADNFLEに特徴的な3種類の発作、nocturnal paroxysmal dystonia、nocturnal paroxysmal arousal、epileptic wanderingに酷似していた。各種スクリーニングテストによるS284L-Tgとwild-typeの比較では有意な差は認められなかった。自発性痙攣を有するにも拘わらず、GABA受容体阻害薬ペチレンテトラゾール(PTZ)誘発試験に対する感受性もS284L-Tgとwild-typeで有意な差はなかった。神経伝達物質遊離を検証したところ、覚醒から睡眠に移行する段階でのGABA遊離の変異は認めなかったが、グルタミン酸の遊離はS284L-Tgで相対的機能亢進を認めた。前頭葉スライスパッチクランプを用いた解析では、S284L-Tgはグルタミン酸系には影響せず、GABA系伝達機能への充進効果が欠如していた。この機能欠損はシナップスを介した伝達だけではなくシナップス外伝達にも及んでいた。覚醒から睡眠への移行段階での相対的グルタミン酸伝達機能の亢進が、特徴的な睡眠中発作の発現機序の一端をなすと考えられた。我々が作出したS284L-Tgは世界初のヒトてんかんモデルラットと考えられた。今後のてんかんの病態解明や新規の治療法開発に貢献するものと思われる。

報告書

(4件)
  • 2005 実績報告書   研究成果報告書概要
  • 2004 実績報告書
  • 2003 実績報告書
  • 研究成果

    (18件)

すべて 2005 2004 2003 その他

すべて 雑誌論文 (12件) 文献書誌 (6件)

  • [雑誌論文] Genetics of idiopathic Epilepsies2005

    • 著者名/発表者名
      S Hirose et al.
    • 雑誌名

      Epilepsia 46・1

      ページ: 38-43

    • NAID

      10016481115

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2005 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Genetics of Idiopathic Epilepsies2005

    • 著者名/発表者名
      Hirose S, Mitsudome A, et al.
    • 雑誌名

      Epilepsia 46/1

      ページ: 38-43

    • NAID

      10016481115

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2005 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Genetics of idiopathic Epilepsies2005

    • 著者名/発表者名
      S Hirose, et al.
    • 雑誌名

      Epilepsia 46(1)

      ページ: 38-43

    • NAID

      10016481115

    • 関連する報告書
      2005 実績報告書
  • [雑誌論文] An important role for high-spatial frequencies in recognition of facial expressions2005

    • 著者名/発表者名
      R Tsurusawa, A Mitsudome et al.
    • 雑誌名

      International Congress Series 1278

      ページ: 53-56

    • 関連する報告書
      2005 実績報告書
  • [雑誌論文] An Infant With a Mitochondrial A3243G Mutation Demonstrating the MELAS Phenotype2005

    • 著者名/発表者名
      T Kanaumi, S Hirose, et al.
    • 雑誌名

      PEDIATRIC NEUROLOGY 34(3)

      ページ: 235-238

    • 関連する報告書
      2005 実績報告書
  • [雑誌論文] Carnitine Palmitoyltransferase II Deficiency Due to a Novel Gene Variant in a Patient With Phabdomyolysis and ARF.2005

    • 著者名/発表者名
      Kaneko H., et al.
    • 雑誌名

      American Journal of Kidney Diseases 45

      ページ: 596-602

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Effect of localization of missense mutations2004

    • 著者名/発表者名
      K Kanai, S Hirose et al.
    • 雑誌名

      Neurology 63

      ページ: 329-334

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2005 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Effect of localization of missense mutations in SCN1A on epilepsy phenotype severity.2004

    • 著者名/発表者名
      Kanai K, Hirose S, et al.
    • 雑誌名

      Neurology 63

      ページ: 329-334

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2005 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Effect of localization of missense mutations in SCN1A on epilepsy phenotype severity2004

    • 著者名/発表者名
      Kanai K et al.
    • 雑誌名

      Neurology 63

      ページ: 329-334

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Mutations of neuronal voltage-gated Na+ channel α1 subunit gene SCN1A in core severe myoclonic epilepsy in infancy (SMEI) and borderline SMEI (SMEB)2004

    • 著者名/発表者名
      Fukuma G et al.
    • 雑誌名

      Epilepsia 45

      ページ: 140-148

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] The genetics of febrile seizured and related epilepsy syndromes2003

    • 著者名/発表者名
      S Hirose et al.
    • 雑誌名

      Brain Dev 25

      ページ: 304-312

    • NAID

      10015632240

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2005 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] The genetics of febrile seizures and related epilepsy syndromes2003

    • 著者名/発表者名
      Hirose, S, et al.
    • 雑誌名

      Brain&Development 25/5

      ページ: 304-312

    • NAID

      10015632240

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2005 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Mitsudome A., et al.: "The genetics of febrile seizures and related epilepsy syndromes"Brain Dev. 25. 304-312 (2003)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] Mitsudome A., et al.: "X-Linked mental retardation and epilepsy : Pathogenetic significance of ARX mutations."Brain Dev. 25. 161-165 (2003)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] Mitsudome A., et al.: "Essential Roles of Perform in Antigen-Specific Cytotoxicity Mediated by Human CD4+ T Lymphocytes : Analysis Using the Combination of Hereditary Perforin-Deficient Effector Cells and Fas-Deficient Target Cells 1"The Journal of Immunology. 170. 2205-2213 (2003)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] Mitsudome A., et al.: "Effect of aging on autonomic function in individuals with severe motor and intellectual disabilities"Brain & Development. 25. 304-312 (2003)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] Mitsudome A., et al.: "Favorable Seizure Outcome in Kabuki Make-up Syndrome Associated With Epilepsy"Journal of child neurology. 18. 549-551 (2003)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] Mitsudome A., et al.: "F-waves in spastic cerebral palsy"Medical Bulletin of Fukuoka University. 30・4. 237-241 (2003)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書

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公開日: 2003-04-01   更新日: 2016-04-21  

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