日本人2型糖尿病感受性領域の連鎖不平衡マッピングによる糖尿病感受性遺伝子の同定

• 研究課題/領域番号: 15310138
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 応用ゲノム科学
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 原 一雄 東京大学, 医学部附属病院, 助手 (50359600)
• 研究分担者: 門脇 孝 東京大学, 医学部附属病院, 教授 (30185889)
• 研究期間 (年度): 2003 – 2005
• 研究課題ステータス: 完了 (2005年度)
• 配分額: 11,700千円 (直接経費: 11,700千円); 2005年度: 3,800千円 (直接経費: 3,800千円); 2004年度: 3,800千円 (直接経費: 3,800千円); 2003年度: 4,100千円 (直接経費: 4,100千円)
• キーワード: SNP / 相関解析 / 連鎖不平衡 / インスリン抵抗性 / 2型糖尿病

研究概要

我々が既に同定した計9箇所の日本人2型糖尿病原因遺伝子座(1p36-p32,2q34,3q26-q28,6p23,7p22-p21,9p,11p13-p12、15q13-q21と20q12-q13)についてSNPを利用した患者対照解析を行い、2型糖尿病感受性遺伝子の絞込みを行った。染色体1番(1p36-p32)の領域についてはAMPキナーゼα2サブユニット遺伝子(PRKAA2)のイントロン2に存在するSNP(rs2051040)がインスリン抵抗性と有意に相関し(P=0.002)、rs2051040を含むハプロタイプが有意に2型糖尿病と相関を認めたことから、本遺伝子が日本人における2型糖尿病感受性遺伝子であることが示唆された。また、染色体20番(20q12-q13)については、HNF-4α遺伝子の膵特異的プロモーター(P2プロモーター)に位置するSNPの組み合わせによるハプロタイプが有意に2型糖尿病と相関し、P2領域に2型糖尿病感受性を真に規定する機能的SNPが存在することが示唆された。また、我々が単離・同定し、2型糖尿病鍵分子であることを明らかとしたアディポネクチン受容体(ADIPOR1,ADIPOR2)についてSNPを利用した患者対照解析を行って日本人2型糖尿病感受性遺伝子としての意義を検討したが、インスリン抵抗性・2型糖尿病と有意に相関するSNPは認められなかった。11p13-p12領域については現在網羅的なSNPによる相関解析によって候補遺伝子の絞込みを進行中である。引き続き本領域についてSNPを利用した相関解析を行い2型糖尿病感受性遺伝子の同定を進めていく。

研究成果

• [雑誌論文] Hepatocyte Nuclear Factor-4α P2 Promoter haplotypes are associated with Type 2 diabetes in the Japanese population (2006)
  • 著者名/発表者名: Hara K.et al.
  • 雑誌名: Diabetes (in press)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Genetic variations in the AMPK gene are not associated with insulin resistance and Type II diabetes (2006)
  • 著者名/発表者名: Horikoshi M. et al.
  • 雑誌名: Diabetes (in press)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Association of Hepatocyte Nuclear Factor-4αP2 Promoter Haplotypes With Type 2 Diabetes in the Japanese Population. (2006)
  • 著者名/発表者名: Hara K, Horikoshi M, Kitazato H, Ito C, Noda M, Ohashi J, Tokunaga K, Nagai R, Kadowaki T.
  • 雑誌名: Diabetes (in press)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] A polymorphism in the AMPKα2 subunit gene is associated with insulin resistance and type 2 diabetes in Japanese. (2006)
  • 著者名/発表者名: Horikoshi M, Hara K, Ohashi J, Miyake K, Ito C, Kasuga M, Nagai R, Kadowaki T.
  • 雑誌名: Diabetes (in press)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Hepatocyte Nuclear Factor-4α P2 Promoter haplotypes are associated with Type 2 diabetes in the Japanese population. (2006)
  • 著者名/発表者名: Hara K.et al.
  • 雑誌名: Diabetes (未定)
• [雑誌論文] Genetic variations in the AMPK gene are not associated with insulin resistance and Type II diabetes (2006)
  • 著者名/発表者名: Horikoshi M. et al.
  • 雑誌名: Diabetes (未定)
• [雑誌論文] Absence of an association between SNPs in the gene encoding adiponectin receptors and type 2 diabetes or insulin resistance in the Japanese population (2005)
  • 著者名/発表者名: Hara K.et al.
  • 雑誌名: Diabetologia 48(7) ページ: 1307-14
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Expression of DGAT2 in white adipose tissue is regulated by central leptin action. (2005)
  • 著者名/発表者名: Suzuki R et al.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 280 ページ: 3331-7
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Absence of an association between the polymorphisms in the genes encoding adiponectin receptors and type 2 diabetes. (2005)
  • 著者名/発表者名: Hara K, Horikoshi M, Kitazato H, Yamauchi T, Ito C, Noda M, Ohashi J, Froguel P, Tokunaga K, Nagai R, Kadowaki T.
  • 雑誌名: Diabetologia 48 ページ: 1307-1314
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Expression of DGAT2 in white adipose tissue is regulated by central leptin action. (2005)
  • 著者名/発表者名: Suzuki R, Tobe K, Aoyama M, Sakamoto K, Ohsugi M, Kamei N, Nemoto S, Inoue A, Ito Y, Uchida S, Hara K, Yamauchi T, Kubota N, Terauchi Y, Kadowaki T.
  • 雑誌名: J.Biol.Chem. 280 ページ: 3331-3337
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Absence of an association between SNPs in the gene encoding adiponectin receptors and type 2 diabetes or insuln resistance in the Japanese population (2005)
  • 著者名/発表者名: Hara K.et al.
  • 雑誌名: Diabetologia 48(7) ページ: 1307-1314
• [雑誌論文] Expression of DGAT2 in White Adipose Tissue Is Regulated by Central Leptin Action (2005)
  • 著者名/発表者名: Suzuki R, Tobe K, Aoyama M, Sakamoto K, Ohsugi M, Kamei N, Nemoto S, Inoue A, Ito Y, Uchida S, Hara K, Yamauchi T, Kubota N, Terauchi Y, Kadowaki T
  • 雑誌名: J Biol Chem 280・5 ページ: 3331-3337
• [雑誌論文] Genetic variants in the calpain-10 gene and the development of type 2 diabetes in the Japanese population (2005)
  • 著者名/発表者名: Iwasaki N, Horikawa Y, Tsuchiya T, Kitamura Y, Nakamura T, Tanizawa Y, Oka Y, Hara K, Kadowaki T, Awata T, Honda M, Yamashita K, Oda N, Yu L, Yamada N, Ogata M, Kamatani N, Iwamoto Y, Del Bosque-Plata L, Hayes MG, Cox NJ, Bell GI.
  • 雑誌名: J Hum Genet Feb 5
  • NAID: 10014513339
• [雑誌論文] Absence of an association between SNPs in the gene encoding adiponectin receptors and type 2 diabetes or insulin resistance in the Japanese population (2005)
  • 著者名/発表者名: K.Hara, M.Horikoshi, H.Kitazato, T.Yamauchi, C.Ito, M.Noda, J.Ohnishi, P.Froguel, K.Tokunaga, R.Nagai, T.Kadowaki
  • 雑誌名: Diabetologia (未定)
• [雑誌論文] Insulin/Foxo1 pathway regulates expression levels of adiponectin receptors and adiponectin sensitivity. (2004)
  • 著者名/発表者名: Tsuchida A et al.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 279 ページ: 30817-22
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Insulin/Foxol pathway regulates expression levels of adiponectin receptors and adiponectin sensitivity. (2004)
  • 著者名/発表者名: Tsuchida A, Yamauchi T, Ito Y, Hada Y, Maki T, Takekawa S, Kamon J, Kobayashi M, Suzuki R, Hara K, Kubota N, Terauchi Y, Froguel P, Nakae J, Kasuga M, Accili D, Tobe K, Ueki K, Nagai R, Kadowaki T.
  • 雑誌名: J.Biol.Chem. 279 ページ: 30817-30822
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Insulin/Foxo1 pathway regulates expression levels of adiponectin receptors and adiponectin sensitivity (2004)
  • 著者名/発表者名: Tsuchida A, Yamauchi T, Ito Y, Hada Y, Maki T, Takekawa S, Kamon J, Kobayashi M, Suzuki R, Hara K, Kubota N, Terauchi Y, Froguel P, Nakae J, Kasuga
  • 雑誌名: J Biol Chem 279・29 ページ: 30817-30822
• [雑誌論文] Dysadipocytokinemia in werner syndrome and its recovery by treatment with pioglitazone (2004)
  • 著者名/発表者名: Yokote K, Hara K, Mori S, Kadowaki T, Saito Y, Goto M
  • 雑誌名: Diabetes Care 27・10 ページ: 2562-2563
• [雑誌論文] Establishment of a method of anonymization of DNA samples in genetic research. (2003)
  • 著者名/発表者名: Hara K et al.
  • 雑誌名: J Hum Genet 48 ページ: 327-330
  • NAID: 10011595061
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Cloning of adiponectin receptors that mediate antidiabetic metabolic effects. (2003)
  • 著者名/発表者名: Yamauchi T et al.
  • 雑誌名: Nature 423 ページ: 243-254
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Molecular mechanism of insulin resistance and obesity. (2003)
  • 著者名/発表者名: Kadowaki T et al.
  • 雑誌名: Exp. Biol. Med. 228 ページ: 1111-1117
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Impaired multimerization of human adiponectin mutants associated with diabetes. Molecular structure and multimer formation of adiponectin. (2003)
  • 著者名/発表者名: Waki H et al.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 278 ページ: 40352-40363
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Establishment of a method of anonymization of DNA samples in genetic research. (2003)
  • 著者名/発表者名: Hara K, Ohe K, Kadowaki T, Kato N, Imai Y, Tokunaga K, Nagai R, Omata M.
  • 雑誌名: J Hum Genet 48 ページ: 327-330
  • NAID: 10011595061
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Dual roles of adiponectin/Acrp30 in vivo as an anti-diabetic and anti-atherogenic adipokine. (2003)
  • 著者名/発表者名: Yamauchi T, Hara K, Kubota N, Terauchi Y, Tobe K, Froguel P, Nagai R, Kadowaki T.
  • 雑誌名: Curr Drug Targets Immune Endocr Metabol Disord 3 ページ: 243-254
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Molecular mechanism of insulin resistance and obesity. (2003)
  • 著者名/発表者名: Kadowaki T, Hara K, Yamauchi T, Terauchi Y, Tobe K, Nagai R.
  • 雑誌名: Exp.Biol.Med. 228 ページ: 1111-1117
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Impaired multimerization of human adiponectin mutants associated with diabetes. Molecular structure and multimer formation of adiponectin. (2003)
  • 著者名/発表者名: Waki H, Yamauchi T, Kamon J, Ito Y, Uchida S, Kita S, Hara K, Hada Y, Vasseur F, Froguel P, Kimura S, Nagai R, Kadowaki T.
  • 雑誌名: J.Biol.Chem. 278 ページ: 40352-40363
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Yamauchi T, Hara K, Kubota N, Terauchi Y, Tobe K, Froguel P, Nagai R, Kadowaki T: "Dual roles of adiponectin/acrp30 in vivo as an anti-diabetic and anti-atherogenic adipokine."Curr Drug Targets Immune Endocr Metabol Disord. Dec;3(4). 243-254 (2003)
• [文献書誌] Hara K, Kadowaki T.: "Genetic susceptibility of type 2 diabetes"Seikagaku. Oct;75(10). 1 345-1 360 (2003)
• [文献書誌] Waki H, Yamauchi T, Kamon J, Ito Y, Uchida S, Kita S, Hara K et al.: "Impaired multimerization of human adiponectin mutants associated with diabetes. Molecular structure and multimer formation of adiponectin."J Biol Chem. Oct 10;278(41). 40 35 2-40 35 63 (2003)
• [文献書誌] Yamauchi T, Kamon J, Ito Y, Tsuchida A, Yokomizo T, Kita S, Sugiyama T, Miyagishi M, Hara K. et al.: "Cloning of adiponectin receptors that mediate antidiabetic metabolic effects."Nature. Jun 12;423(6941). 762-769 (2003)
• [文献書誌] Hara K, Ohe K, Kadowaki T, Kato N, Imai Y, Tokunaga K, Nagai R, Omata M.: "Establishment of a method of anonymization of DNA samples in genetic research."J Hum Genet. 48(6). 327-330 (2003)
• [文献書誌] Kadowaki T, Hara K, Yamauchi T, Terauchi Y, Tobe K, Nagai R.: "Molecular mechanism of insulin resistance and obesity."Exp Biol Med (Maywood). 228(10). 1111-1117 (2003)