| 研究課題/領域番号 |
15310144
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
生物分子科学
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| 研究機関 | 東北大学 |
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研究代表者 |
袖岡 幹子 東北大学, 多元物質科学研究所, 教授 (60192142)
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| 研究分担者 |
平井 剛 独立行政法人, 理化学研究所, 研究員 (50359551)
濱島 義隆 東北大学, 多元物質科学研究所, 助手 (40333900)
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| 研究期間 (年度) |
2003 – 2004
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| 研究課題ステータス |
完了 (2004年度)
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| 配分額 *注記 |
15,700千円 (直接経費: 15,700千円)
2004年度: 7,300千円 (直接経費: 7,300千円)
2003年度: 8,400千円 (直接経費: 8,400千円)
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| キーワード | 目的指向型ライブラリー / チロシンホスファターゼ / 阻害剤 / テトロン酸 / RK-682 / アスコルビン酸 / ヘパラナーゼ / プロテインキナーゼC / ライブラリー / テロン酸 |
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| 研究概要 |
本研究は、目的志向型ライブラリー法により個々のプロテインチロシンホスファターゼ(PTP)に対する特異的な阻害剤を開発し、それを用いて個々の酵素の細胞内での役割を明らかにすることを目的とし研究を実施した。
PTPの阻害剤設計において、活性中心を認識するコア構造をもとに各種誘導体を合成していく目的志向型ライブラリー法は、ランダムライブラリー法に比べ効率のよい戦略である。本研究期間では、両特異性ホスファターゼの阻害剤であるRK-682の重要構造であるテトロン酸構造を有するL-アスコルビン酸をコア骨格としたライブラリーの合成を検討した。以前、当研究室で開発した固相担持N-ヒドロキシスクシンイミドを用い、アルコールとアミンとから効率よくカーバメートを構築する方法を利用して、6-アミノアスコルビン酸と種々のアルコールから対応するカーバメート化合物を約40種類、また5-デオキシアスコルビン酸の6位アルコールと種々のアミンからさらに約40種類の化合物を合成することができた。これらのアスコルビン酸-カーバメートライブラリー化合物のPTP1Bに対する活性阻害試験を行ったところ、中程度の阻害活性を示すいくつかの化合物を見いだす事ができた。
また、テトロン酸化合物の次世代ライブラリーとして4位水酸基のO-アルキル型化合物の合成も検討した。その結果、4-benzyl-RK-682誘導体が非常に強力なヘパラナーゼ阻害活性を示すこと、またガン細胞の浸潤抑制を示すことを見いだした。
また同様な目的志向型ライブラリーとして、イソベンゾフラノン誘導体のライブラリーも合成した。これらの中から強力なプロテインキナーゼC活性化剤を見いだした。
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