| 研究課題/領域番号 |
15310154
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
生物分子科学
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| 研究機関 | 関西大学 |
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研究代表者 |
上里 新一 関西大学, 工学部, 教授 (50111969)
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| 研究分担者 |
長岡 康夫 関西大学, 工学部, 助教授 (90243039)
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| 研究期間 (年度) |
2003 – 2005
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| 研究課題ステータス |
完了 (2005年度)
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| 配分額 *注記 |
12,400千円 (直接経費: 12,400千円)
2005年度: 800千円 (直接経費: 800千円)
2004年度: 4,300千円 (直接経費: 4,300千円)
2003年度: 7,300千円 (直接経費: 7,300千円)
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| キーワード | ピストン脱アセチル化酵素 / P388 / p21 / WAF1 / ヒト正常繊維芽細胞Her2 / neu / SKBR3 / o-アミノチオフェノール / Herceptin / ヒストン脱アセチル化酸素阻害剤 / ヒト正常繊維芽細胞 / フッ素原子 / 血漿中安定性試験 / o-アミノチオフェノール誘導体 / Her2高発現型乳癌細胞 / ハーセプチン / ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤 / P388担癌マウス実験 / HCT116 / SK-BR-3 / 細胞周期停止 / Her2高発現型乳がん細胞 / 緑茶カテキン / Her / HT-29 / SW620 / (-)-epigallocatechin gallate / (-)-epigallocatechin / 抗がん剤 |
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| 研究概要 |
1)ピストン脱アセチル化酵素(HDAC)阻害剤の開発
P388白血病細胞担癌マウス試験で、T/C(%)185の延命効果を示す6-アミノ-2-ナフチル基型HDAC阻害剤K-32を見出した。本阻害剤は、p21/WAF1遺伝子プロモーター活性を上昇させることにより、p21/WAF1の発現を用量依存的に増加させ、また、細胞周期をG2-M期で停止させることにより、癌細胞の増殖を強く抑制することが分かった。一方、2-アミノアニリン基と3,4-ジフロオロベンジル基をもつK-198は、ヒト正常繊維芽細胞毒性試験で、現在臨床開発中のSAHAやMS-275より低い毒性を示した。1,3-ベンゾジオキソール基を有するK-197もSAHAと同等の毒性であった。両者は、ヒト血漿中安定性試験で、SAHAを上回る安定性を示し、MS-275と同等の安定性を示した。K-32、197、198は抗癌剤開発候補化合物に十分値すると考え、更に研究を推進していきたい。
1)Her2/neuタンパク結合型低分子阻害剤の創製
緑茶カテキン、(-)-epigallocatechin、(-)-epigallocatechin gallateに、比較的強いHer2/neu高発現型ヒト乳がん細胞株SK-BR-3の増殖抑制作用を認めた。両カテキンは、Her2とHer3のホモ、ヘテロ2量体化及びリン酸化を抑制することが分かった。一方、o-アミノチオフェノール誘導体K-154に、SKBR3株の増殖を強く抑制する効果があることを見出した。本化合物は、そのSH基とHer2タンパク質のシステイン基と-S-S-結合を形成して、p-Her2のレベルを低下させ、SKBR3細胞の増殖を抑制したのであろうと推察している。今後、Herceptinに代わる低分子型乳癌治療薬としての可能性を追求していきたい。
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