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細胞増殖因子と受容体のエンドサイトーシスにおける選別輸送の分子機構

研究課題

研究課題/領域番号 15370053
研究種目

基盤研究(B)

配分区分補助金
応募区分一般
研究分野 機能生物化学
研究機関東京工業大学

研究代表者

喜多村 直実  東京工業大学, 大学院・生命理工学研究科, 教授 (80107424)

研究期間 (年度) 2003 – 2004
研究課題ステータス 完了 (2004年度)
配分額 *注記
15,300千円 (直接経費: 15,300千円)
2004年度: 6,400千円 (直接経費: 6,400千円)
2003年度: 8,900千円 (直接経費: 8,900千円)
キーワード細胞増殖因子 / 細胞増殖因子受容体 / 初期エンドソーム / 選別輸送 / Hrs / Hrs結合蛋白質(STAM) / 脱ユビキチン化酵素UBPY / ALG-2 / ユビキチン化 / STAM / Alix
研究概要

細胞増殖因子が受容体に結合すると、両者は内在化した後、初期エンドソームにおいて選別されリソソームに運ばれ分解される。本研究では、選別輸送の制御因子であるHrsとHrs結合蛋白質(STAM)がどのようなメカニズムにより、増殖因子と受容体の選別輸送を制御しているかを明らかにすることを目的として解析を行い、以下の結果を得た。
1.Hrsとの結合領域を欠損したSTAMを過剰発現した細胞では、野生型を過剰発現した細胞で観察される初期エンドソームの肥大化、ユビキチン化蛋白質の初期エンドソームへの蓄積およびEGF受容体(EGFR)の分解の阻害がすべて観察されなかった。これらの事実は、STAMが選別輸送の制御因子として機能するためには、Hrsと結合して初期エンドソームに局在することが必要であることを示している。
2.STAM結合蛋白質である脱ユビキチン化酵素UBPYの過剰発現により、EGFRの脱ユビキチン化が見られ、またEGFRの分解が阻害された。しかし酵素活性部位を置換した変異体の過剰発現ではEGFRの脱ユビキチン化および分解の阻害は見られなかった。これらの結果は、UBPYはEGFRのユビキチン化レベルを低下することによりEGFRの選別輸送の制御に重要な役割を果していることを示している。
3.Yeast two-hybrid法により、Hrs結合蛋白質として新たにALG-2を同定した。Hrs,ALG-2とALG-2結合蛋白質であるAlixの結合について解析したところ、3者はCa^<2+>依存的に結合することが明らかになった。また細胞をCa^<2+>イオノフォア処理することにより3者は初期エンドソームに共局在した。これらの結果から、HrsはALG-2を介してCa^<2+>依存的にAlixを初期エンドソームにリクルートすることにより、選別輸送を制御していることが示唆された。

報告書

(3件)
  • 2004 実績報告書   研究成果報告書概要
  • 2003 実績報告書
  • 研究成果

    (22件)

すべて 2005 2004 2003 その他

すべて 雑誌論文 (16件) 文献書誌 (6件)

  • [雑誌論文] The Hrs/STAM complex in the downregulation of receptor tyrosine kinases2005

    • 著者名/発表者名
      M.Komada
    • 雑誌名

      J.Biochem. 137

      ページ: 1-8

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Enhanced JNK activation by NESK without kinase activity upon caspase-mediated cleavage during apoptosis2005

    • 著者名/発表者名
      M.Komada et al.
    • 雑誌名

      J.Biochem. 137

      ページ: 1-8

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Association with Hrs is required for the early endosomal localization, stability, and function of STAM2004

    • 著者名/発表者名
      E.Mizuno
    • 雑誌名

      J.Biochem. 135

      ページ: 385-396

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2004 実績報告書 2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] A role for Hrs in endosomal sorting of ligand-stimulated and unstimulated epidermal growth factor receptor2004

    • 著者名/発表者名
      C.Morino
    • 雑誌名

      Exp.Cell Res. 297

      ページ: 380-391

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2004 実績報告書 2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Association with Hrs is required for the early endosomal localization, stability, and function of STAM2004

    • 著者名/発表者名
      E.Mizuno et al.
    • 雑誌名

      J.Biochem. 135

      ページ: 385-396

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] A role for Hrs in endosomal sorting of ligand-stimulated and unstimulated epidermal growth factor receptor2004

    • 著者名/発表者名
      C.Morino et al.
    • 雑誌名

      Exp.Cell Res. 297

      ページ: 380-391

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Activation of hepatocyte growth factor in monkey stomach following gastric mucosal injury2004

    • 著者名/発表者名
      T.Hori
    • 雑誌名

      J.Gastroenterology 39

      ページ: 133-139

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Regeneration of injured intestinal mucosa is impaired in hepatocyte growth factor activator-deficient mice2004

    • 著者名/発表者名
      H.Itoh
    • 雑誌名

      Gastroenterology 127

      ページ: 1423-1435

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Activation of c-Met (hepatocyte growth factor receptor) in human gastric cancer tissue2004

    • 著者名/発表者名
      T.Inoue
    • 雑誌名

      Cancer Sci. 95

      ページ: 803-808

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Involvement of down regulation of Cdk2 activity in hepatocyte growth factor-induced cell cycle arrest at G1 in the human hepatocellular carcinoma cell line HepG22004

    • 著者名/発表者名
      Y.Tsukada
    • 雑誌名

      J.Biochem. 136

      ページ: 701-709

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] A scaffold protein JIP-1b enhances amyloid precursor protein phosphorylation by JNK and its association with kinesin light chain 12003

    • 著者名/発表者名
      H.Inomata
    • 雑誌名

      J.Biol.Chem. 278

      ページ: 22946-22955

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] STAM protein bind ubiquitinated proteins on the early endosome via the VHS domain and ubiquitin-interacting motif2003

    • 著者名/発表者名
      E.Mizuno
    • 雑誌名

      Mol.Biol.Cell 14

      ページ: 3675-3689

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Structural insight into modest binding of a non-PXXP ligand to the Signal Transducing Adaptor Molecule-2 Src Homology 3 domain2003

    • 著者名/発表者名
      T.Kaneko
    • 雑誌名

      J.Biol.Chem. 278

      ページ: 48162-48168

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] A scaffold protein JIP-1b enhances amyloid precursor protein phosphorylation by JNK and its association with kinesin light chain 12003

    • 著者名/発表者名
      H.Inomata et al.
    • 雑誌名

      J.Biol.Chem. 278

      ページ: 22946-22955

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] STAM proteins bind ubiquitinated proteins on the early endosome via the VHS domain and ubiquitin-interacting motif2003

    • 著者名/発表者名
      E.Mizuno et al.
    • 雑誌名

      Mol.Biol.Cell 14

      ページ: 3675-3589

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Structural insight into modest binding of a non-PXXP ligand to the Signal Transducing Adaptor Molecule-2 Src Homology 3 domain2003

    • 著者名/発表者名
      T.Kaneko et al.
    • 雑誌名

      J.Biol.Chem. 278

      ページ: 48162-48168

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] K.Nakano: "Cofilin phosphorylation and actin polymerization by NRK/NESK, a member of the germinal center kinase family"Exp.Cell Res.. 287. 219-227 (2003)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] H.Inomata: "A scaffold protein JIP-1b enhances amyloid precursor protein phosphorylation by JNK and its association with kinesin light chain 1"J.Biol.Chem.. 278. 22946-22955 (2003)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] E.Mizuno: "STAM proteins bind ubiquitinated proteins on the early endosome via the VHS domain and ubiquitin-interacting motif"Mol.Biol.Cell. 14. 3675-3689 (2003)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] T.Kaneko: "Structural insight into modest binding of a non-PXXP ligand to the Signal Transducing Adaptor Molecule-2 Src Homology 3 domain"J.Biol.Chem.. 278. 48162-48168 (2003)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] T.Tanaka: "Dominant negative E2F inhibits progression of the cell cycle after the midblastula transition in Xenopus"Cell Struct.Funct.. (in press). (2004)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] E.Mizuno: "Association with Hrs is required for the early endosomal localization, stability, and function of STAM"J.Biochem.. (in press). (2004)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書

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公開日: 2003-04-01   更新日: 2016-04-21  

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