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ヒトCYPの遺伝子多型による薬物代謝活性変化の網羅的解析

研究課題

研究課題/領域番号 15390015
研究種目

基盤研究(B)

配分区分補助金
応募区分一般
研究分野 物理系薬学
研究機関熊本大学

研究代表者

宇野 公之  熊本大学, 大学院・医学薬学研究部, 教授 (00183020)

研究分担者 石川 吉伸  熊本大学, 大学院・医学薬学研究部, 講師 (00305004)
富杉 佳計  熊本大学, 大学院・医学薬学研究部, 助手 (80322311)
研究期間 (年度) 2003 – 2004
研究課題ステータス 完了 (2004年度)
配分額 *注記
15,400千円 (直接経費: 15,400千円)
2004年度: 5,900千円 (直接経費: 5,900千円)
2003年度: 9,500千円 (直接経費: 9,500千円)
キーワードシトクロムP450 / 共鳴ラマン分光 / 薬物代謝 / 平衡誘析 / 結合定数 / 基質特異性 / 平衡透析
研究概要

本研究では、ヒトの薬物代謝に関わる酵素の中でも主要な位置を占めるシトクロムP450(CYP)を対象とし、ヒトゲノムの一塩基多型(SNP)情報を基礎とする各種変異体の薬物結合性と薬物代謝活性の網羅的測定を通して、ゲノム情報に基づいたオーダーメード医療を可能にする分子論的指針の確立を目的とした。申請者がすでに構築したCYP2C9の大量発現系を用い、SNP情報に基づき作成したCYP2C9と2C19の各種変異体を調製した。これらCYPの野生型及び変異体について、微量平衡透析法を用いて薬物結合性の測定を行った。HPLCにて薬物結合量を定量したところ、CYP2C9で代謝されるジクロフェナクやワルファリンは予想通りCYP2C9に高い親和性を示したが、従来CYP3A4で代謝されると考えられてきたニフェジピンはジクロフェナクより数倍高い親和性を持つことがわかった。また、ジアゼパムはCYP2C19で代謝されると考えられてきたが、CYP2C19よりCYP2C9に対して高い親和性を持つことがわかった。これらの知見は、これまで考えられてきた薬物-CYPの特異性を根底から見直すべきであることを強く示唆している。さらに、SNP変異体について同様に結合親和性を測定したところ、すべての変異体において親和性が低下することがわかった。このことは、SNPを持つ患者に対して薬物を投与する際に、使用量を減らす必要があることを示唆している。以上の測定に加え、新たにCYPIA2、CYP2D6、及びCYP3A4のクローニングを終え、各タンパク質の精製法を確立した。

報告書

(3件)
  • 2004 実績報告書   研究成果報告書概要
  • 2003 実績報告書
  • 研究成果

    (10件)

すべて 2004 2003

すべて 雑誌論文 (10件)

  • [雑誌論文] Residues in the Distal Heme Pocket of Neuroglobin : Implications for the Multiple Ligand Binding Steps2004

    • 著者名/発表者名
      Tadayuki Uno
    • 雑誌名

      J.Biol.Chem. 279

      ページ: 5886-5893

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Roles of Heme Axial Ligands in the Regulation of CO Binding to CooA2004

    • 著者名/発表者名
      Tadayuki Uno
    • 雑誌名

      J.Biol.Chem. 279

      ページ: 21394-21400

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Functional Evaluation of Heme Vinyl Groups in Myoglobin with Symmetric Protoheme Isomers2004

    • 著者名/発表者名
      Tadayuki Uno
    • 雑誌名

      Biochemistry 43

      ページ: 13149-13155

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] The C-Helix in CooA Rolls upon CO Binding to Ferrous Heme2004

    • 著者名/発表者名
      Tadayuki Uno
    • 雑誌名

      J.Biol.Chem. 279

      ページ: 47320-47325

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Residues in the Distal Heme Pocket of Neuroglobin : Implications for the Multiple Ligand Binding Steps2004

    • 著者名/発表者名
      Tadayuki Uno, Daisuke Ryu, Hiroko Tsutsumi, Yoshikazu Tomisugi, Yoshinobu Ishikawa, Anthony J.Wilkinson, Hideaki Sato, Takashi Hayashi
    • 雑誌名

      J.Biol.Chem. 279

      ページ: 5886-5893

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Roles of Heme Axial Ligands in the Regulation of CO Binding to CooA2004

    • 著者名/発表者名
      Taku Yamashita, Yohei Hoashi, Kimiko Watanabe, Yoshikazu Tomisugi, Yoshinobu Ishikawa, Tadayuki Uno
    • 雑誌名

      J.Biol.Chem. 279

      ページ: 21394-21400

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Functional Evaluation of Heme Vinyl Groups in Myoglobin with Symmetric Protoheme Isomers2004

    • 著者名/発表者名
      Yasuhiro Mie, Chiho Yamada, Georges P-J.Hareau, Saburo Neya, Tadayuki Uno, Noriaki Funasaki, Katsuhiko Nishiyama, Isao Taniguchi
    • 雑誌名

      Biochemistry 43

      ページ: 13149-13155

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] The C-Helix in CooA Rolls upon CO Binding to Ferrous Heme2004

    • 著者名/発表者名
      Taku Yamashita, Yohei Hoashi, Yoshikazu Tomisugi, Yoshinobu Ishikawa, Tadayuki Uno
    • 雑誌名

      J.Biol.Chem. 279

      ページ: 47320-47325

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Inversion of Axial Coordination in Myoglobin to Create a "Proximal" Ligand Binding Pocket2003

    • 著者名/発表者名
      Tadayuki Uno
    • 雑誌名

      Biochemistry 42

      ページ: 10191-10199

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Inversion of Axial Coordination in Myoglobin to Create a "Proximal" Ligand Binding Pocket2003

    • 著者名/発表者名
      Tadayuki Uno, Rikiharu Sakamoto, Yoshikazu Tomisugi, Yoshinobu Ishikawa, Anthony J.Wilkinson
    • 雑誌名

      Biochemistry 42

      ページ: 10191-10199

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要

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公開日: 2003-04-01   更新日: 2016-04-21  

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