| 研究課題/領域番号 |
15390019
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
生物系薬学
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| 研究機関 | 北海道大学 |
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研究代表者 |
井ノ口 仁一 北海道大学, 大学院・薬学研究科, 助教授 (70131810)
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| 研究分担者 |
五十嵐 靖之 北海道大学, 大学院・薬学研究科, 教授 (70091965)
坂上 慎二 北海道大学, 大学院・医学研究科, 助手 (50333604)
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| 研究期間 (年度) |
2003 – 2004
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| 研究課題ステータス |
完了 (2004年度)
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| 配分額 *注記 |
15,300千円 (直接経費: 15,300千円)
2004年度: 4,000千円 (直接経費: 4,000千円)
2003年度: 11,300千円 (直接経費: 11,300千円)
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| キーワード | 生活習慣病 / 2型糖尿病 / ガングリオシド / インスリン抵抗性 / マイクロドメイン / 脂肪細胞 / TNFα / 癌 / 抗ガン剤抵抗性 |
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| 研究概要 |
細胞膜マイクロドメイン(脂質ラフト)はインスリンシグナル伝達における重要な場として認識されているが、そのインスリン抵抗性における病原的な役割としては未だ調査されていない。ショ糖密度勾配遠心法により低比重画分に集積する界面活性剤抵抗性画分(DRMs)はコレステロール、糖脂質および様々なシグナル伝達分子を含んでいる。TNFαは2型糖尿病においてインスリン抵抗性を惹起する因子として知られているが、その作用メカニズムは完全には理解されていない。我々はTNFα処理を行った3T3-L1脂肪細胞において糖脂質ガングリオシドGM3が選択的に発現亢進することを確認し、GM3に特異的な機能があると推察した。DRMsでは未処理の3T3-L1脂肪細胞に較べTNFα処理細胞においてGM3の発現量が2倍に亢進していた。この時、インスリン受容体(IR)のDRMsへの集積の低下が見られ、カベオリン、フローチリンの集積に変化は無かった。さらにTNFα処理細胞では、インスリン依存的なIRの細胞内移行およびIR substrate 1(IRS-1)の細胞内局在の変化が顕著に抑制され、IR-IRS-1結合シグナリングの低下が見られた。GM3の発現抑制はTNFα処理によるIRの細胞内移行の抑制と、DRMsからの解離という現象を解除した。従ってこれらの結果は、脂肪細胞でのインスリン抵抗性における代謝性シグナルの低下が、GM3の蓄積によるIRの細胞膜マイクロドメインへの集積抑制が原因であることを示唆している。
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