セカンドメッセンジャーとしての活性酸素の役割の確立

• 研究課題/領域番号: 15390027
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 生物系薬学
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 黒瀬 等 九州大学, 大学院・薬学研究院, 教授 (10183039)
• 研究分担者: 小林 弘幸 九州大学, 大学院・薬学研究院, 助手 (20346810)
• 研究期間 (年度): 2003 – 2004
• 研究課題ステータス: 完了 (2004年度)
• 配分額: 15,500千円 (直接経費: 15,500千円); 2004年度: 5,200千円 (直接経費: 5,200千円); 2003年度: 10,300千円 (直接経費: 10,300千円)
• キーワード: NFAT / Gタンパク質 / アンジオテンシン受容体 / MAPキナーゼ / 心臓 / 線維化 / 肥大 / 活性酸素 / 酸化ストレス / システイン修飾

研究概要

ラット新生仔心室筋および心筋線維芽細胞を用い、活性酸素の細胞内のメディエータとしての働きについて検討を行った。心室筋細胞をアンジオテンシンIIで刺激すると、3種のMAPキナーゼが活性化された。このうち、JNKとp38MAPKは活性酸素に依存して活性化されたのに対し、ERKの活性化は活性酸素産生を阻害しても影響を受けなかった。そこで、JNKを例に、アンジオテンシン受容体刺激がどのような経路でJNK活性化を引き起こしているのか詳細に検討した。その結果、三量体Gタンパク質のG_<12>ファミリーに属するG_<α12>とG_<α13>がアンジオテンシン受容体によって直接に活性化され、続いて低分子量Gタンパク質RhoさらにRacが活性化され、NADPHオキシダーゼ活性が増加し活性酸素産生が促進することが明らかになった。活性酸素産生の阻害はアンジオテンシン受容体を介した心肥大応答に関与していたことから、活性酸素がJNKおよびP38MAPKの活性化を制御することで関節的に心肥大応答に関わっていることが示された。一方、心筋の線維芽細胞は、NFATなどの活性化を介してサイトカインなどの産生が生じ、心臓の線維化に関わっているとされている。線維芽細胞をアンジオテンシンで刺激すると、活性酸素依存性に転写因子NFATの転写活性が促進された。しかし、NFATの核内への移行には活性酸素は関与していなかった。詳細な解析を行い、G_<α12>とG_<α13>を介して産生した活性酸素がJNKの活性化に関与していること、またJNKはNFATが働く際に必要な他の転写因子の活性化を引き起こしていることが明らかになった。これらの結果から、G12ファミリーに属する三量体Gタンパク質が活性酸素産生を制御していること、さらに活性酸素がMAPキナーゼとくにJNKの活性化に関与していることが明らかになった。

研究成果

• [雑誌論文] Gα_<12/13>- and reactive oxygen species-dependent activation of c-Jun NH_2-terminal kinase and p38 MAPK by angiotensin II receptor stimulation in rat neonatal cardiomyocytes. (2005)
  • 著者名/発表者名: Nishida, M. et al.
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 280 ページ: 18434-18441
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Small GTP-binding Protein Rho-mediated Signaling Promotes Proliferation of Rheumatoid Synovial Fibroblasts. (2005)
  • 著者名/発表者名: Nakayamada, S. et al.
  • 雑誌名: Arthritis Research & Therapy 7
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] β-Arrestin2 enhances β_2-adrenergic receptor-mediated nuclear translocation of extracellular signal-regulated kinase. (2005)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi, H. et al.
  • 雑誌名: Cellular Signaling 17(in press)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] G_<α12/13>- and reactive oxygen species-dependent activation of c-Jun NH_2-terminal kinase and p38 mitogen -activated protein kinase by angiotensin receptor stimulation in rat neonatal cardiomyocytes. (2005)
  • 著者名/発表者名: Nishida, M., Tanabe, S., Maruyma, Y., Mangmool, S., Urayama, K., Nagamatsu, Y., Takagahara, S., Turner, J.H., Kozasa, T., Kobayashi, H., Sato, Y., Kawanishi, T., Inoue, R., Nagao, T., Kurose, H.
  • 雑誌名: J.Biol.Chem. 280 ページ: 18434-18441
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Small GTP-binding protein Rho-mediated signaling promotes proliferation of rheumatoid synovial fibroblasts. (2005)
  • 著者名/発表者名: Nakayamada, S., Kurose, H., Saito, K., Mogami, A., Tanaka, Y.
  • 雑誌名: Arth.Reas.Ther. 7
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] β-Arrestin2 enhances β_2-adrenergic receptor-mediated nuclear translocation of ERK. (2005)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi, H., Narita, Y., Nishida, M., Kurose, H.
  • 雑誌名: Cell.Signal. (in press)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] G_<α12/13> and reactive oxygen species-dependent activation of c-Jun NH_2-terminal kinase and p38 MAPK by angiotensin II receptor stimulation in rat neonatal cardiomyocytes. (2005)
  • 著者名/発表者名: Nishida, M. et al.
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 280(in press)
• [雑誌論文] Small GTP-binding Protein Rho-mediated Signaling Promotes Proliferation of Rheumatoid Synovial Fibroblasts. (2005)
  • 著者名/発表者名: Nakayama S. et al.
  • 雑誌名: Arthritis Research & Therapy 7(in press)
• [雑誌論文] TDAG8 is a proton-sensing and psychosine-sensitive G-protein-coupled receptor. (2004)
  • 著者名/発表者名: Wang, J-Q. et al.
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 279 ページ: 45626-45633
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Properties of rat melanin-concentrating hormone receptor 1 internalization. (2004)
  • 著者名/発表者名: Saito, Y. et al.
  • 雑誌名: Peptides 25 ページ: 1597-1604
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Involvement of ERK MAP kinase in endoplasmic reticulum stress in SH-SY5Y human neuroblastoma cells. (2004)
  • 著者名/発表者名: Arai, K. et al.
  • 雑誌名: Journal of Neurochemistry 89 ページ: 232-239
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] TDAG8 is a proteon-sensing and psychosine-sensitive G-protein-coupled receptor. (2004)
  • 著者名/発表者名: Wang, J-Q., Kon, J., Magi, C., Tobo, M., Damirin, A., Sato, K., Komachi, M., Malchinkhuu, E., Murata, N., Kimura, T., Kuwabara, A., Wakamatsu, K., Koizumi, H., Uede, T., Tsujimoto, G., Kurose, H., Sato, T., Harada, A., Misawa, N., Tonomura, H., Okajima, F.
  • 雑誌名: J.Biol.Chem. 279 ページ: 45626-45633
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Properties of rat melanin-concentrating receptor 1 internalization. (2004)
  • 著者名/発表者名: Saito, Y., Tetsuka, M., Li, Y., Kurose, H., Maruyama, K.
  • 雑誌名: Peptide 25 ページ: 1597-1604
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Involvement of ERK MAP kinase in endoplasmic reticulum stress in SH-SY5Y human neuroblastoma cells. (2004)
  • 著者名/発表者名: Arai, K., Lee, S-R., van Leyen, K., Kurose, H., Lo, E.H.
  • 雑誌名: J.Neurochem. 89 ページ: 232-239
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] TDAG8 is a protein-sensing and psychosine-sensitive G-protein-coupled receptor. (2004)
  • 著者名/発表者名: Wang, J-Q. et al.
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 279 ページ: 45626-45633
• [文献書誌] Arai, K: "Differential requirement of G?_<12>,G?_<13>, G ?_q and G? ? for endothelin-1-induced JNK and ERK activation."Molecular Pharmacology. 63巻. 478-488 (2003)
• [文献書誌] Tashiro, K.: "Role of Rho in rabbit parietal cell."Journal of Cellular Physiology. 197巻・3号. 409-417 (2003)