新規解熱鎮痛抗炎症薬開発を目指したPGE_2合成酵素の基盤研究

• 研究課題/領域番号: 15390031
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 生物系薬学
• 研究機関: (財)東京都医学研究機構 (2005); 昭和大学 (2003-2004)
• 研究代表者: 村上 誠 (財)東京都医学研究機構, 東京都臨床医学総合研究所, 副参事研究員 (60276607)
• 研究分担者: 工藤 一郎 昭和大学, 薬学部, 教授 (30134612) ; 中谷 良人 昭和大学, 薬学部, 講師 (80266163)
• 研究期間 (年度): 2003 – 2005
• 研究課題ステータス: 完了 (2005年度)
• 配分額: 15,300千円 (直接経費: 15,300千円); 2005年度: 3,000千円 (直接経費: 3,000千円); 2004年度: 4,400千円 (直接経費: 4,400千円); 2003年度: 7,900千円 (直接経費: 7,900千円)
• キーワード: PGE_2 / PGE_2合成酵素 / シクロオキシゲナーゼ / アラキドン酸代謝 / ノックアウトマウス / 炎症 / 癌 / 解熱鎮痛抗炎症薬 / プロスタグランジンE2 / PGE合成酵素 / 潰瘍性大腸炎 / 生殖 / 抗炎症薬 / RGE_2合成酵素 / 免疫組織化学 / PGE2 / PGE2合成酵素

研究概要

本研究では、哺乳動物に存在する3種類のPGE_2合成酵素(mPGES-1,mPGES-2,cPGES)の細胞および個体レベルでの機能を明らかにすることを目的とした。mPGES4は刺激誘導性の核膜酵素であり、培養細胞において二種のシクロオキシゲナーゼ(COX)分子種のうち誘導型のCOX-2と比較的選択的に機能的にカップリングしてPGE_2を産生した。mPGES-2は構成的に発現しているゴルジ膜酵素で、N末端の限定分解により細胞質に遊離し、常在型のCOX-1および誘導型のCOX-2の両者とカップリングしてPGE_2を産生した。cPGESは細胞質に構成的に発現しており、Hsp90との会合およびカゼインキナーゼ2によるリン酸化による活性制御を受け、COX-1依存的にPGE_2を産生した。mPGES-1ノックアウトマウスは通常飼育下では正常に発育し、繁殖にも異常は見られなかったが、痛覚モデルや炎症性肉芽形成モデル、炎症性関節炎モデル、癌の増殖転移モデルなどにおいて野生型マウスと比較して軽度の表現型を示し、炎症や癌などの病態に関わるPGE_2の産生に寄与する主要PGES分子種であることがわかった。一方潰瘍性大腸炎モデルでは、mPGES-1ノックアウトマウスは野生型マウスと比較して症状の増悪傾向が観察され、消化管粘膜保護に関わるPGE_2産生にも本酵素が関与することが示唆された。したがってmPGES-1を阻害する化合物は新規の解熱鎮痛抗炎症薬あるいは抗腫瘍薬として期待される反面、消化管潰瘍などの副作用が生じる可能性が懸念される。cPGESノックアウトマウスは出生直前の時期に致死となった。本マウスでは皮膚や肺など一部の臓器に分化異常が生じており、これらの臓器中のPGE_2量は顕著に減少していた。一方、心臓や肝臓などの見かけ上障害を生じていない臓器のPGE_2量は野生型マウスとほぼ同程度であった。しかしながら、これまでにPGE_2の産生に関わる代謝系上流の酵素やPGE_2受容体のノックアウトマウスに同様の表現型は報告されておらず、cPGESノックアウトマウスの激しい表現型はPGESとしての機能以外のメカニズムの欠損により発症している可能性が高いものと考えている。

研究成果

• [雑誌論文] Change in prostaglandin E synthases (PGESs) in microsomal PGES-1 knockout mice in a preterm delivery model (2005)
  • 著者名/発表者名: Kubota, K., Kubota, T., Kamei, D., Murakami, M., et al.
  • 雑誌名: J. Endocrinol. 187 ページ: 339-345
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Coupling between cyclooxygenases and terminal prostanoid synthases (2005)
  • 著者名/発表者名: Ueno, N., Takegoshi, Y., Kamei, D., Kudo, I., Murakami, M.
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Commun. 338 ページ: 70-76
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Prostaglandin E synthase, a terminal enzyme for prostaglandin E_2 biosynthesis (2005)
  • 著者名/発表者名: Kudo, I., Murakami, M.
  • 雑誌名: J. Biochem. Mol. Biol. 38 ページ: 633-638
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Change in prostaglandin E synthases (PGESs) in microsomal PGES-1 knockout mice in a preterm delivery model. (2005)
  • 著者名/発表者名: Kubota, K., Kubota, T., Kamei, D., Murakami, M., Kudo, I., Aso, T., Morita, I.
  • 雑誌名: J.Endocrinol. 187 ページ: 339-345
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Coupling between cyclooxygenases and terminal prostanoid synthases. (2005)
  • 著者名/発表者名: Ueno, N., Takegoshi, Y., Kamei, D., Kudo, I., Murakami, M.
  • 雑誌名: Biochem.Biophys.Res.Commun. 338 ページ: 70-76
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Prostaglandin E synthase, a terminal enzyme for prostaglandin E_2 biosynthesis. (2005)
  • 著者名/発表者名: Kudo, I., Murakami, M.
  • 雑誌名: J.Biochem.Mol.Biol. 38 ページ: 633-638
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Change in prostaglandin E synthases(PGESs) in microsomal PGES-1 knockout mice in a preterm delivery model. (2005)
  • 著者名/発表者名: Kubota, K., Kubota, T., Kamei, D., Murakami, M., Kudo, I., Aso, T., Morita, I.
  • 雑誌名: J.Endocrinol. 187 ページ: 339-345
• [雑誌論文] マスト細胞と脂質メディエーター (2005)
  • 著者名/発表者名: 上野紀子, 村上誠
  • 雑誌名: アレルギー科 20 ページ: 281-229
  • NAID: 40006981801
• [雑誌論文] Reduced pain hypersensitivity and inflammation in mice lacking microsamal prostaglandin E synthase-1 (2004)
  • 著者名/発表者名: Kamei, D., Yamakawa, K., Takegoshi, Y., et al.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 279 ページ: 33684-33695
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Regulation of cytosolic prostaglandin E synthase by phospohrylation (2004)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi, T., Nakatani, Y., Tanioka, T.et al.
  • 雑誌名: Biochem. J. 381 ページ: 59-69
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Reduced pain hypersensitivity and inflammation in mice lacking microsomal prostaglandin E synthase-1. (2004)
  • 著者名/発表者名: Kamei, D., Yamakawa, K., Takegoshi, Y., Mikami-Nakanishi, M., Nakatani, Y., Oh-Ishi, S., Yasui, H., Azuma, Y., Hirasawa, N., Ohuchi, K., Kawaguchi, H., Ishikawa, Y., Ishii, T., Uematsu, S., Akira, S., Murakami, M., Kudo, I.
  • 雑誌名: J.Biol.Chem. 279 ページ: 33684-33695
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Regulation of cytosolic prostaglandin E synthase by phosphorylation. (2004)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi, T., Nakatani, Y., Tanioka, T.Tsujimoto, M, Nakajo, S., Nakaya, K., Murakami, M., Kudo, I.
  • 雑誌名: Biochem.J. 381 ページ: 59-69
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Reduced pain hypersensitivity and inflammation in mice lacking microsomal prostaglandin E synthase-1. (2004)
  • 著者名/発表者名: Kamei, D., et al.
  • 雑誌名: J.Biol.Chem. 279 ページ: 33684-33695
• [雑誌論文] Regulation of cytosolic prostaglandin E synthase by phosphorylation. (2004)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi, T., et al.
  • 雑誌名: Biochem.J. 381 ページ: 59-69
• [雑誌論文] Contribution of membrane-associated prostaglandin E_2 synthase (mPGES) to bone resorption (2003)
  • 著者名/発表者名: Saegusa, M., Murakami, M., Nakatani, Y., et al.
  • 雑誌名: J. Cell Physiol. 197 ページ: 348-356
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Coupling between cyclooxygenases and prostaglandin F_<2α> synthase : detection of an inducible, glutathione-activated, membrane-bound prostaglandin F_<2α>-synthetic activity (2003)
  • 著者名/発表者名: Nakashima, K., Ueno, N., Kamei, D., Tanioka, T., et al.
  • 雑誌名: Biochim. Biophys. Acta 1633 ページ: 96-105
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Cellular prostaglandin E_2 production by membrane-bound prostaglandin E synthase-2 via both cyclooxygenases-1 and -2 (2003)
  • 著者名/発表者名: Murakami, M., Nakashima, K., Kamei, K., Masuda, S., et al.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 278 ページ: 37937-37947
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Potential role of microsomal prostaglandin E synthase-1 in tumorigenesis (2003)
  • 著者名/発表者名: Kamei, D., Murakami, M., Nakatani, Y., et al.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 278 ページ: 19396-19405
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Regulation of cytosolic prostaglandin E_2 synthase by 90-kDa heat shock protein (2003)
  • 著者名/発表者名: Tanioka, T., Nakatani, Y., Kobayashi, T., et al.
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Commun. 303 ページ: 1018-1023
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Recent advances in molecular biology and physiology of the prostaglandin E_2-biosynthetic pathway (2003)
  • 著者名/発表者名: Murakami, M., Kudo, I
  • 雑誌名: Prog. Lipid. Res. 43 ページ: 3-35
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Regulatory functions of prostaglandin E_2 synthases (2003)
  • 著者名/発表者名: Kudo, I., Murakami, M.
  • 雑誌名: Adv. Exp. Med. Biol. 525 ページ: 103-106
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Contribution of membrane-associated prostaglandin E2 synthase (mPGES) to bone resorption. (2003)
  • 著者名/発表者名: Saegusa, M., Murakami, M., Nakatani, Y., Yamakawa, K., Katagiri, M., Matsuda, K., Nakamura, K., Kudo, I., Kawaguchi, H.
  • 雑誌名: J.Cell Physiol. 197 ページ: 348-356
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Coupling between cyclooxygenases and prostaglandin F_<2α> synthase: detection of an inducible, glutathione-activated, membrane-bound prostaglandin F_<2α> -synthetic activity. (2003)
  • 著者名/発表者名: Nakashima, K., Ueno, N., Kamei, D., Tanioka, T., Nakatani, Y., Murakami, M., Kudo, I.
  • 雑誌名: Biochim.Biophys.Acta 1633 ページ: 96-105
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Cellular prostaglandin E2 production by membrane-bound prostaglandin E synthase-2 via both cyclooxygenases-1 and -2. (2003)
  • 著者名/発表者名: Murakami, M., Nakashima, K., Kamei, K., Masuda, S., Ishikawa, Y., Ishii, T., Ohmiya, Y., Watanabe, K., Kudo, I.
  • 雑誌名: J.Biol.Chem. 278 ページ: 37937-37947
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Potential role of microsomal prostaglandin E synthase-1 in tumorigenesis. (2003)
  • 著者名/発表者名: Kamei, D., Murakami, M., Nakatani, Y., Ishikawa, Y., Ishii, T., Kudo, I.
  • 雑誌名: J.Biol.Chem. 278 ページ: 19396-19405
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Regulation of cytosolic prostaglandin E_2 synthase by 90-kDa heat shock protein. (2003)
  • 著者名/発表者名: Tanioka, T., Nakatani, Y., Kobayashi, T., Tsujimoto, M., Oh-ishi, S., Murakami, M., Kudo, I.
  • 雑誌名: Biochem.Biophys.Res.Commun. 303 ページ: 1018-1023
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Recent advances in molecular biology and physiology of the prostaglandin E_2-biosynthetic pathway. (2003)
  • 著者名/発表者名: Murakami, M., Kudo, I.
  • 雑誌名: Prog.Lipid.Res. 43 ページ: 3-35
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Regulatory functions of prostaglandin E_2 synthases. (2003)
  • 著者名/発表者名: Kudo, I., Murakami, M.
  • 雑誌名: Adv.Exp.Med.Biol. 525 ページ: 103-106
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Recent advances in molecular biology and physiology of the prostaglandin E_2-biosynthetic pathway. (2003)
  • 著者名/発表者名: Kamei, D., et al.
  • 雑誌名: Prog.Lipid.Res. 43 ページ: 3-35
• [雑誌論文] Regulatory functions of prostaglandin E_2 synthases (2003)
  • 著者名/発表者名: Kudo, I., Murakami, M.
  • 雑誌名: Adv.Exp.Med.Biol. 525 ページ: 103-106
• [雑誌論文] マスト細胞炎症と脂質メディエーター (2003)
  • 著者名/発表者名: 村上 誠
  • 雑誌名: アレルギー科 16 ページ: 70-79
• [図書] 脂質メディエーターの生合成と調節:脂質生化学がわかる:わかる実験医学シリーズ (2004)
  • 著者名/発表者名: 村上誠
  • 出版者: 羊土社
• [文献書誌] Tanioka, T. et al.: "Regulation of cytosolic prostaglandin E2 synthase by 90-kDa heat shack protein."Biochem.Biophys.Res.Commun.. 303. 1018-1023 (2003)
• [文献書誌] Kamei, D. et al.: "Potential role of microsomal prostaglandin E synthase-1 in tumorigenesis."J.Biol.Chem.. 278. 19396-19405 (2003)
• [文献書誌] Saegusa, M. et al.: "Contribution of membrane-associated prostaglandin E2 synthase (mPGES) to bone resorption."J.Cell Physiol.. 197. 348-356 (2003)
• [文献書誌] Nakashima, K. et al.: "Coupling between cyclooxygenases and prostaglandin F2α synthase : detection of an inducibe, glutathione-activated, membrane-bound prostaglandin F2α-synthetic activity."Biochim.Biophys.Acta. 1633. 96-105 (2003)
• [文献書誌] Murakami, M. et al.: "Cellular prostaglandin E2 production by membrane-bound prostaglandin E synthase-2 via both cyclooxgenases-1 and -2."J.Biol.Chem.. 278. 37937-37947 (2003)
• [文献書誌] 村上 誠: "COX-2阻害薬Q&A"医薬ジャーナル社. 25-29 (2003)