白血病治療の分子標的としてのAML1複合体

• 研究課題/領域番号: 15390033
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 生物系薬学
• 研究機関: 国立がんセンター(研究所及び東病院臨床開発センター)
• 研究代表者: 北林 一生 国立がんセンター(研究所及び東病院臨床開発センター), 分子腫瘍学部, 部長 (20261175)
• 研究分担者: 吉田 均 国立がんセンター(研究所及び東病院臨床開発センター), 分子腫瘍学部, 室長 (30303548) ; 清水 喜美子 国立がんセンター(研究所及び東病院臨床開発センター), 分子腫瘍学部, 主任研究官 (00161414) ; 六代 範 国立がんセンター(研究所及び東病院臨床開発センター), 分子腫瘍学部, 研究員 (20392334)
• 研究期間 (年度): 2003 – 2005
• 研究課題ステータス: 完了 (2005年度)
• 配分額: 14,700千円 (直接経費: 14,700千円); 2005年度: 4,800千円 (直接経費: 4,800千円); 2004年度: 4,800千円 (直接経費: 4,800千円); 2003年度: 5,100千円 (直接経費: 5,100千円)
• キーワード: leukemia / MOZ / histone acetyltransferase / hematopoiesis / transcription regulation / AML1 / stem cells / HIPK2 / 白血病 / 染色体転座 / タンパク質リン酸化 / PML / nuclear body / chromosome translocation / cell differeniation

研究概要

白血病関連因子AML1は、成体型造血に必須な転写因子であり、CBFb(PEBP2b)と二量体を形成して特異的DNAに結合し標的遺伝子の転写を制御する。AML1複合体を精製し、CBFbの他にヒストンアセチル化酵素p300/CBPやMOZ、前骨髄性白血病タンパク質PML-I、リン酸化酵素HIPK2が複合体に含まれることを見いだした。MOZは、MYST型のヒストンアセチル化酵素で、急性骨髄性白血病でみられる染色体転座により分断され、融合遺伝子を形成する。我々はこれまでに、MOZが成体型造血に必須である転写因子AML1と直接結合し、AML1による転写を協調的に活性化することを明らかにしている。MOZの造血における役割を解析するため、MOZ欠損マウスを作製したところ、MOZホモ欠損マウスは胎生15.5日までに全ての胎仔が死亡し、胎仔肝臓における成体型造血に顕著な異常が見られることを見出した。胎生14.5日のMOZホモ欠損マウス胎仔肝臓では、造血幹細胞及び造血前駆細胞の広範な減少が見られ、赤血球の最終分化障害、Bリンパ球の減少、骨髄性細胞の増加も見られた。造血幹細胞及び造血前駆細胞の広範な減少はMOZヘテロ欠損マウスでも見られた。造血幹細胞でのMOZの機能を解析するために、MOZホモ欠損マウスの胎児肝細胞(Ly5.2)を野生型競合細胞(Ly5.1)と共に、放射線照射したマウス(Ly5.1/Ly5.2)に移植したところ、MOZホモ欠損マウス由来細胞は、移植後のマウスの末梢血及び胸腺、脾臓、骨髄のどの造血組織にも全く見られなかった。加えてMOZヘテロ欠損マウス由来細胞も、移植マウスにおける割合が野生型マウス由来細胞と比べて減少していた。これらの結果から、MOZは造血幹細胞の形成・維持に必須であることが示された。また、HIPK2はAML1をリン酸化するのに加えてMOZ及びp300のリン酸化もAML1依存的に促進し、転写を促進した。これら因子のリン酸化はそれぞれ特異的な役割があり、AML1のリン酸化はp300のリン酸化に必須であり、p300はリン酸化によりヒストンアセチル化活性が促進され、MOZのリン酸化はAML1複合体を安定化することが明らかになった。

研究成果

• [雑誌論文] Roles of HIPKI and HIPK2 in AMLI- and p300-dependent transcription, hematopoiesis and blood vessel formation. (2006)
  • 著者名/発表者名: Aikawa Y., Nguyen LA., Isono K., RTakakura N., Tagata Y., Schmitz ML., Koseki H., Kitabayashi I.
  • 雑誌名: EMBO J. 25 ページ: 3955-3965
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] MOZ is essential for maintenance of hematopoietic stem cells. (2006)
  • 著者名/発表者名: Katsumoto T., Aikawa Y., Atsushi Iwama A., Ueda S., Ichikawa H., Ochiya T., Kitabayashi I.
  • 雑誌名: Genes ＆ Dev. 20 ページ: 1321-1330
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Requirement of clathrin heavy chain for p53-mediated transcription. (2006)
  • 著者名/発表者名: Enari M., Ohmori K., Kitabayashi, I., Taya Y.
  • 雑誌名: Genes ＆ Dev. 20 ページ: 1087-1099
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Physical association of the palient-specific GATAI mutants with RUNX1 in acutemega karyoblastic lcukemia accompanying Eown syndrome. (2006)
  • 著者名/発表者名: Xu G., Kanezaki R., Toki T., Watanabe S., Takahashi Y., Terui K., Kitabayashi I., Ito E.
  • 雑誌名: Leukemia 20 ページ: 1002-1008
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Roles of HIPK1 and HIPK2 in AML1- and p300-dependent transcription hematopoiesis and blood vessel formation. (2006)
  • 著者名/発表者名: Aikawa Y, Nguyen LA, Isono K, Takakura N., Tagata Y Schmitz ML, Koseki H, Kitabayashi I.
  • 雑誌名: EMBO J. 25 ページ: 3955-3965
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] MOZ is essential for maintenance o hematopoietic stem cells. (2006)
  • 著者名/発表者名: Katsumoto T, Aikawa Y, Iwama A, Ueda S, Ichikawa H, Ochiya T, Kitabayashi I.
  • 雑誌名: Genes ＆ Dev. 20 ページ: 1321-1330
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Requirement of clathrin heavy chain for p53-mediated transcription (2006)
  • 著者名/発表者名: Enari M., Ohmori, K., Kitabayashi, I., Taya, Y.
  • 雑誌名: Genes ＆ Dev. 20 ページ: 1087-1099
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Physical association of the patient-specific GATA1 mutants with RUNX1 in acutemegakaryoblastic leukemia accompanying Down syndrome. (2006)
  • 著者名/発表者名: Xu G, Kanezaki R, Toki T, Watanabe S, Takahashi Y, Terui K, Kitabayashi I, Ito E.
  • 雑誌名: Leukemia 20 ページ: 1002-1008
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] KAPI differentiates p53 response induced by chemotherapeutic agents via Mdm2 interaction. (2006)
  • 著者名/発表者名: Okamoto, K, Kitabayashi, I, Taya, Y.
  • 雑誌名: BBRC 351 ページ: 216-22
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] TEL/ETV6 Binds to Corepressor KAP1 via the HLH Domain. (2006)
  • 著者名/発表者名: Nakamura Y, Yamagata T, Maki K, Sasaki K, Kitabayashi I, Mitani K.
  • 雑誌名: J Hematol. 84 ページ: 377-80
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] MOZ is essential for maintenance of hematopoietic stem cells. (2006)
  • 著者名/発表者名: Katsumoto T, Aikawa Y, Atsushi Iwama A, Ueda S, Ichikawa H, Ochiya T, Kitabayashi I
  • 雑誌名: Genes & Dev. (in press)
• [雑誌論文] DNA damage-induced phosphorylation of MdmX st serine 367 activates p53 by targeting Mdx for mdm2-dependent degradation. (2005)
  • 著者名/発表者名: Okamoto K., Kashima K., Pereg Y., Ishida M., Yamazaki S., Nota A., Teunisse A, Migliorini D., Kitabayashi I., Marine JC., Prives C., Shiloh Y., Jochemsen AG., Taya Y.
  • 雑誌名: Mol. Cell. Biol. 25 ページ: 9608-9620
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Mutations and Deletions of the CBP Gene in Human Lung Cancer. (2005)
  • 著者名/発表者名: Kishimoto M., Kohno T., Okudela K., Otsuka A., Sasaki H., Tanabe C., Sakiyama T., Hirama C., Kitabayashi I., Minna JD., Takenoshita S., Yokota J.
  • 雑誌名: Clinical Cancer Research 11 ページ: 512-519
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Physical and functional link of the leukemia-associated factors AMLI and PML. (2005)
  • 著者名/発表者名: Nguyen LA., Pandolfi PP., Aikawa Y., Tagata Y., Ohki M., Kitabayashi I.
  • 雑誌名: BLOOD 105 ページ: 292-300
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Physical and functional link of the leukemia-associated factors AML1 and PML. (2005)
  • 著者名/発表者名: Nguyen LA, Pandolfi PP, Aikawa Y, Tagata Y, Ohki M, Kitabayashi I.
  • 雑誌名: Blood 105 ページ: 292-300
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Mutations and Deletions of the CBP Gene in Human Lung Cancer. (2005)
  • 著者名/発表者名: Kishimoto M, Kohno T, Okudela K, Otsuka A, Sasaki H.Tanabe C, Sakiyama T, Hirama C, Kitabayashi I, Minna JD, Takenoshita S, Yokota J
  • 雑誌名: Clinical Cancer Research 11 ページ: 512-519
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] DNA damage-induced phosphorylation of MdmX st serine 367 activates p53 by targeting Mdx for mdm2-dependent degradation. (2005)
  • 著者名/発表者名: Okamoto, K, Kashima, K, Pereg, Y, Ishida, M, Yamazaki, S.Nota, A, Teunisse, A, Migliorini, D, Kitabayashi, I, Marine, JC, Prives, C, Shiloh, Y, Jochemsen, AG, Taya, Y.
  • 雑誌名: Mol.Cell.Biol. 25 ページ: 9608-9620
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] DNA damage-induced phosphorylation of MdmX st serine 367 activates p53 by targeting Mdx for mdm2-dependent degradation. (2005)
  • 著者名/発表者名: Okamoto K, Kashima K, Pereg Y, Ishida M, Yamazaki S, Nota A, Teunisse A, Migliorini, D, Kitabayashi I, Marine JC, Prives C, Shiloh Y, Jochemsen AG, Taya Y.
  • 雑誌名: Mol.Cell.Biol. 25 ページ: 9608-9620
• [雑誌論文] Mutations and Deletions of the CBP Gene in Human Lung Cancer. (2005)
  • 著者名/発表者名: Kishimoto M, Kohno T, Okudela K, Otsuka A, Sasaki H, Tanabe C, Sakiyama T, Hirama C, Kitabayashi I, Minna JD, Takenoshita S, Yokota J
  • 雑誌名: Clinical Cancer Research 11 ページ: 512-519
• [雑誌論文] Physical and functional link of the leukemia-associated factors AML1 and PML. (2005)
  • 著者名/発表者名: Nguyen LA, Pandolfi PP, Aikawa Y, Tagata Y, Ohki M, Kitabayashi I
  • 雑誌名: BLOOD 105 ページ: 292-300
• [雑誌論文] MLL forms f SETI-like histone methyltransferase complex with menin to regulate Hox gene expression. (2004)
  • 著者名/発表者名: Yokoyama A., Wang Z., Wysocka J., Sanyal M., Aufiero DJ., Kitabayashi I., Herr W., Cleary
  • 雑誌名: Mol Cell Biol. 24 ページ: 5639-5649
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Menin missense mutants associated with multiple endocrine neoplasia type 1 are rapidly degraded via the ubiquitin-proteasome pathway. (2004)
  • 著者名/発表者名: Yaguchi H., Ohkura N., Takahashi M., Nagamura Y., Kitabayashi I., Tsukada T.
  • 雑誌名: Mol Cell Biol. 24 ページ: 6569-6580
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Nemo-like kinase suppresses a wide range of transcription factors, including nuclear factor-kappaB. (2004)
  • 著者名/発表者名: Yasuda J, Yokoo H, Yamada T, Kitabayashi I, Sekiya T, Ichikawa H.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 90 ページ: 52-57
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Menin missense mutants associated with multiple endocrine neoplasia type 1 are rapidly degraded via the ubiquitin-proteasome pathway. (2004)
  • 著者名/発表者名: Yaguchi H, Ohkura N, Takahashi M, Nagamura Y, Kitabayashi I, Tsukada T.
  • 雑誌名: Mol Cell Biol. 24 ページ: 6569-6580
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Leukemia proto-oncoprotein MLL forms a SET1-like histone methyltransferase complex with menin to regulate Hox gene expression. (2004)
  • 著者名/発表者名: Yokoyama A, Wang Z, Wysocka J, Sanyal M, Aufiero DJ, Kitabayashi I, Herr W, Cleary ML.
  • 雑誌名: Mol Cell Biol. 24 ページ: 5639-5649
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] MLL forms a SET1-like histone methyltransferase complex with menin to regulate Hox gene expression. (2004)
  • 著者名/発表者名: Yokoyama A, Wang Z, Wysocka J, Sanyal M, Aufiero DJ, Kitabayashi I, Herr W, Cleary ML.
  • 雑誌名: Mol Cell Biol. 24 ページ: 5639-5649
• [雑誌論文] Nemo-like kinase suppresses a wide range of transcription factors, including nuclear factor-kappaB. (2004)
  • 著者名/発表者名: Yasuda J, Yokoo H, Yamada T, Kitabayashi I, Sekiya T, Ichikawa H.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 95 ページ: 52-57
• [雑誌論文] Rearrangement of the MOZ gene in pediatric therapy-related myelodysplastic syndrome with a novel chromosomal translocation t(2;8)(p23;p11). (2003)
  • 著者名/発表者名: Imamura, T., Kakazu, N., Hibi, S., Morimoto, A., Fukushima, Y., Ijuin, I., Hada, S., Kitabayashi, I., Abe, T., Imashuku, S.
  • 雑誌名: Genes Chromosomes Cancer 36 ページ: 413-419
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Imamura, T., Kakazu, N., Hibi, S., Morimoto, A., Fukushima, Y., Ijuin, I., Hada, S., Kitabayashi, I., Abe, T., Imashuku, S.: "Rearrangement of the MOZ gene in pediatric therapy-related myelodysplastic syndrome with a novel chromosomal translocation t(2;8)(p23;p11)."Cancer Sci.. 36. 413-419 (2003)
• [文献書誌] Yasuda J, Yokoo H, Yamada T, Kitabayashi I, Sekiya T, Ichikawa H.: "Nemo-like kinase suppresses a wide range of transcription factors, including nclear factor-kappaB."Cancer Sci.. 95. 52-57 (2004)