多環芳香族炭化水素受容体を介した内分泌攪乱物質の毒性発現機構の解析

• 研究課題/領域番号: 15390040
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 環境系薬学
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 山崎 浩史 北海道大学, 大学院・薬学研究科, 助教授 (30191274)
• 研究分担者: 藤枝 正輝 北海道大学, 大学院・薬学研究科, 助手 (00344474) ; 鎌滝 哲也 北海道大学, 大学院・薬学研究科, 教授 (00009177)
• 研究期間 (年度): 2003 – 2004
• 研究課題ステータス: 完了 (2004年度)
• 配分額: 13,500千円 (直接経費: 13,500千円); 2004年度: 3,800千円 (直接経費: 3,800千円); 2003年度: 9,700千円 (直接経費: 9,700千円)
• キーワード: AHR / 多環芳香族炭化水素 / ダイオキシン / CYP1A1 / CYP1B1 / 個人差

研究概要

タバコ煙中,ディーゼル排気中に多く含まれる環境汚染物質である多環芳香族炭化水素(PAH)は多環芳香族受容体(AHR)を介して様々な毒性を発現する.しかしながら毒性発現の詳細な機構については不明である.そこで本研究では簡便でかつ一度に何千もの遺伝子発現の変化が解析できるDNAマイクロアレイ法を用いて新規AHR標的遺伝子の同定し,PAHの毒性発現機構を明らかにすることを目的とした.野生型マウスおよびAHRノックアウトマウスにAHRのリガンドである3-methylcholanthrene(MC)を投与し,肝臓から全RNAを調製した.調製したRNAにおける遺伝子の発現変動をDNAマイクロアレイを用いて解析し,新規AHR標的遺伝子の探索を行った.解析の結果,PAHにより発現が抑制される遺伝子としてPPARα標的遺伝子を同定した.このPPARα標的遺伝子の発現抑制にはPAHによるAHRを介したPPARαシグナル伝達の抑制が原因であることを明らかにした.このPPARαシグナル伝達系は脂肪酸分解に関与する遺伝子の発現を制御している因子であるため,マウス肝小葉でのPAHによる脂肪滴の発生には,このシグナル伝達系の阻害が重要であることが示唆された.PAHによる脂質代謝異常や脂肪肝の発生は重要な毒性症状でありながらその原因が全くわかっていなかった毒性であることより,この研究成果はPAHによる脂質代謝異常や脂肪肝の毒性発現機構を解明するための重要な知見であると考えられる.

研究成果

• [雑誌論文] Identification of a novel polymorphic enhancer of the human CYP3A4 gene (2004)
  • 著者名/発表者名: Keiko Matsumura et al.
  • 雑誌名: Mol.Pharmacol. 65 ページ: 326-334
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Evaluation of CYP2A6 Genetic Polymorphisms as Determinants of Smoking Behavior and Tobacco-related Lung Cancer Risk in Male Japanese Smokers. (2004)
  • 著者名/発表者名: Masaki Fujieda et al.
  • 雑誌名: Carcinogenesis 25 ページ: 2451-2458
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Effects of the dietary supplements, activated charcoal and copper chlorophyllin, on urinary excretion of trimethylamine in Japanese trimethylaminuria patients (2004)
  • 著者名/発表者名: Hiroshi Yamazaki et al.
  • 雑誌名: Life Sci. 74 ページ: 2739-2747
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] CYP3A5 contributes significantly to CYP3A-mediated drug oxidations in liver microsomes from Japanese subjects (2004)
  • 著者名/発表者名: Satoshi Yamaori et al.
  • 雑誌名: Drug Metab.Pharmacokinet. 19 ページ: 120-129
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Uridine diphosphate sugar-selective conjugation of an aldose reductase inhibitor (AS-3201) by UDP-glucuronosyltransferase 2B subfamily in human liver microsomes (2004)
  • 著者名/発表者名: Kenji Toide et al.
  • 雑誌名: Biochem.Pharmacol. 67 ページ: 1269-1278
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Establishment of ten strains of genetically engineered Salmonella typhimurium TA1538 each co-expressing a form of human cytochrome P450 with NADPH-cytochrome P450 reductase sensitive to various promutagens (2004)
  • 著者名/発表者名: Yoshiyuki Yamazaki et al.
  • 雑誌名: Mutat.Res. 562 ページ: 151-162
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Identification of a novel polymorphic enhancer of the human CYP3A4 gene. (2004)
  • 著者名/発表者名: Keiko Matsumura et al.
  • 雑誌名: Mol.Pharmacol 65 ページ: 326-334
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Effects of the dietary supplements, activated charcoal and copper chlorophyllin, on urinary excretion of trimethylamine in Japanese trimethylaminuria patients. (2004)
  • 著者名/発表者名: Hiroshi Yamazaki et al.
  • 雑誌名: Life Sci. 74 2 ページ: 2739-2747
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] CYP3A5 contributes significantly to CYP3A-mediated drug oxidations in liver microsomes from Japanese subjects. (2004)
  • 著者名/発表者名: Satoshi Yamaori et al.
  • 雑誌名: Drug Metab.Pharmacokinet. 19 ページ: 120-129
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Identification of a novel polymorphic enhancer of the human CYP3A4 gene (2004)
  • 著者名/発表者名: Keiko Matsumura et al.
  • 雑誌名: Mol.Pharmacol. 65(2) ページ: 326-334
• [雑誌論文] Effects of the dietary supplements, activated charcoal and copper chlorophyllin, on urinary excretion of trimethylamine in Japanese trimethylaminuria patients (2004)
  • 著者名/発表者名: Hiroshi Yamazaki et al.
  • 雑誌名: Life Sci. 74(22) ページ: 2739-2747
• [雑誌論文] CYP3A5 contributes significantly to CYP3A-mediated drug oxidations in liver microsomes from Japanese subjects (2004)
  • 著者名/発表者名: Satoshi Yamaori et al.
  • 雑誌名: Drug Metab.Pharmacokinet. 19(2) ページ: 120-129
• [雑誌論文] Uridine diphosphate sugar-selective conjugation of an aldose reductase inhibitor(AS-3201) by UDP-glucuronosyltransferase 2B subfamily in human liver microsomes (2004)
  • 著者名/発表者名: Kenji Toide et al.
  • 雑誌名: Biochem.Pharmacol. 67 ページ: 1269-1278
• [雑誌論文] Establishment of ten strains of genetically engineered Salmonella typhimurium TA1538 each co-expressing a form of human cytochrome P450 with NADPH-cytochrome P450 reductase sensitive to various promutagens (2004)
  • 著者名/発表者名: Yoshiyuki Yamazaki et al.
  • 雑誌名: Mutat.Res. 562(1-2) ページ: 151-162
• [雑誌論文] Evaluation of CYP2A6 Genetic Polymorphisms as Determinants of Smoking Behavior and Tobacco-related Lung Cancer Risk in Male Japanese Smokers (2004)
  • 著者名/発表者名: Masaki Fujieda et al.
  • 雑誌名: Carcinogenesis 25(12) ページ: 2451-2458
• [文献書誌] Toide K, Yamazaki H, et al.: "Aryl hydrocarbon hydroxylase represents CYP1B1, and not CYP1A1, in human freshly isolated white cells"Cancer Epidem Biomarker Prev. 12. 219-222 (2003)
• [文献書誌] Toide K, Yamazaki H, Kamataki T: "Reply : Correspondence re : K.Toide et al."Cancer Epidem Biomarker Prev. 12. 1118 (2003)
• [文献書誌] Saito T, et al.: "Novel nonsynonymous polymorphisms of the CYP1A1 gene in Japanese"Drug Metab Pharmacokin. 18. 218-221 (2003)
• [文献書誌] Yamaori S, Yamazaki H, et al.: "Effects of cytochrome b5 on drug oxidation activities of human cytochrome P450 (CYP) 3As"Biochem Pharmacol. 66. 2333-2340 (2003)
• [文献書誌] Takeuchi H, et al.: "Pretreatment with 8-methoxypsoralen, a potent human CYP2A6 inhibitor, strongly inhibits lung tumorigenesis induced by 4-(methylnitrosamino)-1-(3-pyridyl)-1-butanone in female A/J mice"Cancer Res. 63. 7571-7583 (2003)
• [文献書誌] Kiyotani K, Yamazaki H, et al.: "Decreased coumarin 7-hydroxylase activities and CYP2A6 expression levels in humans caused by genetic polymorphism in CYP2A6 promoter region(CYP2A6*9)"Pharmacogenetics. 13. 689-695 (2003)
• [文献書誌] 山崎浩文, 藤枝正輝, 鎌滝哲也: "「分子予防環境医学」薬物・外来異物に対する生体の代謝機構"本の泉社,分子予防環境医学研究会編. 20 (2003)