| 研究課題/領域番号 |
15390045
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
医療系薬学
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| 研究機関 | 東京大学 |
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研究代表者 |
鈴木 洋史 東京大学, 医学部附属病院, 教授 (80206523)
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| 研究分担者 |
楠原 洋之 東京大学, 大学院・薬学系研究科, 講師 (00302612)
菅原 寧彦 東京大学, 医学部附属病院, 助教授 (90313155)
吉里 勝利 広島大学, 大学院・理学研究科, 教授 (20095516)
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| 研究期間 (年度) |
2003 – 2004
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| 研究課題ステータス |
完了 (2004年度)
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| 配分額 *注記 |
14,900千円 (直接経費: 14,900千円)
2004年度: 7,000千円 (直接経費: 7,000千円)
2003年度: 7,900千円 (直接経費: 7,900千円)
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| キーワード | 肝輸送 / 胆汁排泄 / OATP / MRP2 / 有機アニオン / 肝取り込み / ヒト肝細胞 / キメラマウス |
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| 研究概要 |
ヒトにおける薬物の肝胆系移行の予測に有用なシステムを構築することを目的として、ヒト肝細胞移植マウスを用いた検討を行った。肝有機アニオン輸送系の良好な基質であり、胆汁中への排出が主な消失経路である高脂血症治療薬・プラバスタチンを用いて、初期取り込み測定法による肝取り込みクリアランスの算出、および、定常状態における血液中・肝臓中・胆汁中濃度を基にした胆汁排泄クリアランス(胆汁排泄速度/血中濃度)・胆管側膜クリアランス(胆汁排泄速度/肝臓中濃度)の算出を行い、各過程における輸送能力を評価した。その結果、ヒト肝臓への置換率が低い移植マウス(1%程度)は高い移植マウス(80%以上)に比べ胆汁排泄クリアランスおよび肝取り込みクリアランスが高い値を示した。一方、胆管側膜クリアランスには両マウス群間で大きな違いが見られなかった。これは、プラバスタチンの肝臓への取り込み過程において種差が存在し、ヒトではマウスよりも輸送能力が低いのに対し、肝臓から胆汁中への排出過程における種差は小さいことを反映した結果であると考えられた。また、キメラマウスにおける輸送実験が、ヒトの個人差を反映する実験系となることを示すためには、例えば遺伝的素因により薬物の胆汁排泄能が低下しているヒト肝細胞を移植したキメラマウスを作成し、やはり胆汁排泄が低下していることを示す必要がある。この目的のために、本研究ではプラバスタチンの肝取り込みに関与するOATP-C/OATP1B1および胆汁排泄に関与するMRP2/ABCC2の遺伝的多型体の解析を行った。その結果、OATP1B1の多型体のうち、*15においてはin vivoの報告と同様に輸送能の低下が見られ、これがVmaxの顕著な低下によるものであることが明らかとなった。また、高頻度に観察されるV417I MRP2多型体は輸送能の変化を引き起こさないことを明らかにすることができた。
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