炎症・神経損傷モデルにおける寒冷による疼痛増悪の末梢性機構の解析

• 研究課題/領域番号: 15390070
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 環境生理学(含体力医学・栄養生理学)
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 水村 和枝 名古屋大学, 環境医学研究所, 教授 (00109349)
• 研究分担者: 佐藤 純 名古屋大学, 環境医学研究所, 助教授 (00235350) ; 小崎 康子 名古屋大学, 環境医学研究所, 助手 (20126882) ; 片野坂 公明 名古屋大学, 環境医学研究所, 助手 (50335006)
• 研究期間 (年度): 2003 – 2005
• 研究課題ステータス: 完了 (2005年度)
• 配分額: 15,200千円 (直接経費: 15,200千円); 2005年度: 3,100千円 (直接経費: 3,100千円); 2004年度: 4,900千円 (直接経費: 4,900千円); 2003年度: 7,200千円 (直接経費: 7,200千円)
• キーワード: 痛み受容器 / 寒冷 / 機械痛覚過敏 / ATP / 筋C線維受容器 / ノルアドレナリン / 熱反応 / 伸張性収縮 / 抑制 / 疼痛 / 炎症 / 神経損傷 / 痛覚過敏 / 冷感受性イオンチャネル / 後根神経節細胞 / カルシウムイメージング / 神経因性疼痛 / 関節リウマチ / 皮膚侵害受容器 / 皮膚C線維低閾値機械受容器

研究概要

慢性リウマチの痛みや神経因性疼痛が寒冷により増悪する機構の解明のため、以下の実験を実施した。1)アジュバント単関節炎モデル動物の培養後根神経節細胞において、Caイメージングにより冷感受性を調べた。10℃までの冷却に反応した細胞の割合は炎症群、健常群ともに約80%であったが、マスタードオイル(MO, TRPA1のアゴニスト)感受性細胞は炎症群では56%と、健常群の20%に比べて有意に高く、またメントール(MT, TRPM8のアゴニスト)感受性細胞のほとんどがMO感受性であった。MO感受性でMT感受性のない細胞の冷閾値を調べたところ、炎症群では18.4℃であり、健常群の14.0℃と比べて高い傾向があり、炎症状態ではTRPA1の活性化閾値温度が上昇していることが示唆された。2)培養後根神経節細胞の酸感受性の温度依存性を明らかにした。3)アジュバント関節炎モデル動物を低温(15℃)曝露することにより、機械痛覚過敏が増悪することを明らかにした。4)炎症時の感作機構の基礎的研究としてC線維受容器へのATPの作用を調べた。ATPは低濃度(10μM)ではP2X受容体を介し熱反応を抑制し、高濃度(1mM)ではP2Y受容体を介して促進した。5)炎症時に出現するメディエーター間の相互作用を明らかにするため、ブラジキニン(BK)とノルアドレナリン(NA)の相互作用を、C線維受容器の単一神経記録により調べた。BKに対する放電増加反応はNA前投与により増強され、NAによる放電増加反応はBKにより増強された。NA単独での効果は大変弱いが、他のメディエーターとの共同で大きな効果を発揮しうる可能性が示唆された。6)筋に伸張性収縮負荷により筋機械痛覚過敏を起こすことができた。このモデルで筋C線維受容器活動を調べたところ、機械感受性のみが増大していた。

研究成果

• [雑誌論文] ブラジキニンおよびATPによるTRPV1の感作に対するzaltoprofenの効果の検討 (2006)
  • 著者名/発表者名: 杉本憲治, 片野坂公明, 水村和枝
  • 雑誌名: 日本生理学雑誌 68巻1号 ページ: 42-42
• [雑誌論文] ラットにおける遅発性筋痛に対するZaltoprofenおよびCelecoxibの効果 (2006)
  • 著者名/発表者名: 寺澤悦治, 田口徹, 水村和枝
  • 雑誌名: 日本生理学雑誌 68・1 ページ: 43-43
• [雑誌論文] Norepinephrine reduces heat responses of cutaneous C-fiber nociceptors in Sprague-Dawley rats in vitro. (2005)
  • 著者名/発表者名: Sato J, Yajima H, Banik RK, Kumazawa T, Mizumura K.
  • 雑誌名: Neuroscience Letters 378 ページ: 111-116
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Inhibitory, facilitatory, and excitatory effects of ATP and purinergic receptor agonists on the activity of rat cutaneous nociceptors in vitro. (2005)
  • 著者名/発表者名: Yajima H, Sato J, Giron R, Nakamura R, Mizumura K
  • 雑誌名: Neuroscience Research 51 ページ: 405-416
  • NAID: 10015451887
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Augmented mechanical response of muscle thin-fiber sensory receptors recorded from rat muscle-nerve preparations in vitro after eccentric contraction. (2005)
  • 著者名/発表者名: Taguchi T, Sato J, Mizumura K.
  • 雑誌名: Journal of Neurophysiology 94 ページ: 2822-2831
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Muscular mechanical hyperalgesia revealed by behavioural pain test and c-Fos expression in the spinal dorsal horn after eccentric contraction in rats. (2005)
  • 著者名/発表者名: Taguchi T, Matsuda T, Tamura R, Sato J, Mizumura K.
  • 雑誌名: Journal of Physiology (London) 564 ページ: 259-268
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Inhibitory, facilitatory, and excitatory effects of ATP and purinergic receptor agonists on the activity of rat cutaneous nociceptors in vitro. (2005)
  • 著者名/発表者名: Yajima H, Sato J, Giron R, Nakamura R, Mizumura K.
  • 雑誌名: Neuroscience Research 51 ページ: 405-416
  • NAID: 10015451887
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Muscular mechanical hyperalgesia revealed by behavioural pain test and c-Fos expression in the spinal dorsal horn after eccentric contraction in rats. (2005)
  • 著者名/発表者名: Taguchi T, Matsuda T, Tamura R, Sato J, Mizumura K.
  • 雑誌名: Journal of Physiology (Lond) 564 ページ: 259-268
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Norepinephrine reduces heat responses of cutaneous C-fiber nociceptors in Sprague-Dawley rats in vitro. (2005)
  • 著者名/発表者名: J.Sato, H.Yajima, R.K.Banik, T.Kumazawa, K.Mizumura
  • 雑誌名: Neuroscience Letters 378(2) ページ: 111-116
• [雑誌論文] Augmented mechanical response of muscle thin-fiber sensory receptors recorded from rat muscle-nerve preparations in vitro after eccentric contraction. (2005)
  • 著者名/発表者名: T.Taguchi, J.Sato, K.Mizumura
  • 雑誌名: Journal of Neurophysiology 94(4) ページ: 2822-2831
• [雑誌論文] Different sensitivities to chemical and mechanical stimulations in heat-sensitive and -insensitive C-fiber sensory receptors recorded from rat muscle-nerve preparation in vitro. (2005)
  • 著者名/発表者名: T.Matsuda, T.Taguchi, K.Mizumura
  • 雑誌名: Japanese Journal of Physiology 55(Suppl)
  • NAID: 130005447800
• [雑誌論文] Usefulness of single-nerve recording from muscle-nerve preparation in vitro in the study of muscle pain. (2005)
  • 著者名/発表者名: T.Taguchi, J.Sato, K.Mizumura
  • 雑誌名: Abstracts : 11th World Congress on Pain ページ: 561-561
• [雑誌論文] Inhibitory, facilitatory, and excitatory effects of ATP and purinergic receptor agonists on the activity of rat cutaneous nociceptors in vitro (2005)
  • 著者名/発表者名: Yajima, H., Sato, J., Giron, R., Nakamura, R., Mizumura, K.
  • 雑誌名: Neuroscience Research 51 ページ: 405-416
  • NAID: 10015451887
• [雑誌論文] Muscular mechanical hyperalgesia revealed by behavioural pain test and c-Fos expression in the spinal dorsal horn after eccentric contraction in rats (2005)
  • 著者名/発表者名: Taguchi, T., Matsuda, T., Tamura, R., Mizumura, K.
  • 雑誌名: Journal of Physiology(London) 564 ページ: 259-268
• [雑誌論文] Interactions of bradykinin and norepinephrine on rat cutaneous nociceptors in both normal and inflamed conditions in vitro. (2004)
  • 著者名/発表者名: Banik RK, Sato J, Giron R, Yajima H, Mizumura K.
  • 雑誌名: Neuroscience Research 49 ページ: 421-425
  • NAID: 10023900496
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Artificially produced meteorological changes aggravate pain in adjuvant-induced arthritic rats. (2004)
  • 著者名/発表者名: Sato J, Aoyama M, Yamazaki M, Okumura S, Takahashi K, Funakubo M, Mizumura K.
  • 雑誌名: Neuroscience Letters 354 ページ: 46-49
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] The immunosuppressant FK506 activates capsaicin- and bradykinin-sensitive DRG neurons and cutaneous C-fibers. (2004)
  • 著者名/発表者名: Senba E, Katanosaka K, Yajima H, Mizumura K.
  • 雑誌名: Neuroscience Research 50 ページ: 257-262
  • NAID: 10023901209
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Artificially produced meteorological changes aggravate pain in adjuvant-induced arthritic rats. (2004)
  • 著者名/発表者名: Sato J, Aoyama M, Yamazaki M, Okumura S, Takahashi K, FunakuboM, Mizumura K.
  • 雑誌名: Neuroscience Letters 354 ページ: 46-49
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] The immunosuppressant FK506 activates capsaicin-and bradykinin-sensitive DRG neurons and cutaneous C-fibers. (2004)
  • 著者名/発表者名: Senba E, Katanosaka K, Yajima H, Mizumura K.
  • 雑誌名: Neuroscience Research 50 ページ: 257-262
  • NAID: 10023901209
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Interactions of bradykinin and norepinephrine on rat cutaneous nociceptors in both normal and inflamed conditions in vitro (2004)
  • 著者名/発表者名: Banik, R.K, Sato, J., Giron, R., Yajima, H., Mizumura, K.
  • 雑誌名: Neuroscience Research 49 ページ: 421-425
  • NAID: 10023900496
• [雑誌論文] The immunosuppressant FK506 activates capsaicin- and bradykinin-sensitive DRG neurons and Cutaneous C-fibers. (2004)
  • 著者名/発表者名: Senba, E., Katanosaka, K., Yajima, H., Mizumura, K.
  • 雑誌名: Neuroscience Research 50 ページ: 257-262
  • NAID: 10023901209
• [雑誌論文] 関節炎ラット後根神経節細胞の冷受容体活性化刺激に対する反応性 (2004)
  • 著者名/発表者名: 太田剛史, 片野坂公明, 水村和枝
  • 雑誌名: 第51回中部日本生理学会予稿集 ページ: 46-46
• [雑誌論文] Prostaglandin EP3 receptor-mediated augmentation of bradykinin-induced increase in intracellular calcium (2004)
  • 著者名/発表者名: Kozaki Y, Kambe F, Seo H, Mizumura K
  • 雑誌名: Neuroscience Research Suppl 1
• [雑誌論文] Thermal properties of acid-induced depolarization in cultured rat small primary afferent neurons. (2003)
  • 著者名/発表者名: Sugiura T, Kasai M, Katsuya H, Mizumura K.
  • 雑誌名: Neuroscience Letters 350 ページ: 109-112
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [図書] Hyperalgesia to cold in persistently inflamed rats-changes in C-fiber receptor activities and cold-sensitive ion channel expression. In : Hyperalgesia : Molecular mechanisms and clinical implications (2004)
  • 著者名/発表者名: Mizumura K, Takahashi K, Sato J.
  • 出版者: IASP press
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [図書] Hyperalgesia : Molecular mechanisms and clinical implications (edited by K.Brune and H.O.Handwerker.) (2004)
  • 著者名/発表者名: Mizumura K, Takahashi K, Sato J.
  • 出版者: Seatle : IASP press
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [図書] Hyperalgesia/allodynia to cold in persistently inflamed rats-changes in C-fiber receptor activities and cold-sensitive ion channel expression.. In Hyperalgesia : Molecular mechanisms and clinical implications(Eds K.Brune, H.Handwerker) (2004)
  • 著者名/発表者名: Mizumura K, Takahashi K, Sato J
  • 総ページ数: 397
  • 出版者: IASP press(Seatle)
• [図書] Molecular mechanisms of TRPV1-mediated thermal hypersensitivity. In Hyperalgesia : Molecular mechanisms and clinical implications(Eds K.Brune, H.Handwerker) (2004)
  • 著者名/発表者名: Tominaga, M., Numazaki, M., Iida, T., Moriyama, T., Sugiura, T., Togashi, K., Higashi, T., Murayama, M., Tominaga, T., Mizumura, K.
  • 総ページ数: 397
  • 出版者: IASP press(Seatle)
• [文献書誌] Sato J, Aoyama M, Yamazaki M, Okumura S, Takahashi K, Funakubo M, Mizumura K: "Artificially produced meteorological changes aggravate pain in adjuvant-induced arthritic rats"Neuroscience Letters. 354. 46-49 (2004)
• [文献書誌] Sugiura T, Kasai M, Katsuya H, Mizumura K: "Thermal properties of acid-induced depolarization in cultured rat small primary afferent neurons"Neuroscience Letters. 350. 109-112 (2003)
• [文献書誌] Takahashi K, Sato J, Mizumura K: "Responses of C-fiber low threshold mechanoreceptors and nociceptors to cold were facilitated in rats persistently inflamed and hypersensitive to cold"Neuroscience Research. 47. 409-419 (2003)
• [文献書誌] Mizumura K, Takahashi K, Sato J: "Hyperalgesia/allodynia to cold in persistently inflamed rats- changes in C-fiber receptor activities and cold-sensitive ion channel expression. In Hyperalgesia : Molecular Mechanisms and Clinical Implications"IASP Press (Eds.K.Brune, H.Handwerker)(In press). (2004)