| 研究課題/領域番号 |
15390084
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
薬理学一般
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| 研究機関 | 北里大学 |
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研究代表者 |
馬嶋 正隆 北里大学, 医学部, 教授 (70181641)
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| 研究分担者 |
藤田 朋恵 北里大学, 医学部, 講師 (20296510)
川村 道子 北里大学, 医学部, 助手 (00154104)
畑中 公 北里大学, 医学部, 助手 (00228470)
林 泉 北里大学, 医学部, 助教授 (90172999)
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| 研究期間 (年度) |
2003 – 2006
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| 研究課題ステータス |
完了 (2006年度)
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| 配分額 *注記 |
12,900千円 (直接経費: 12,900千円)
2006年度: 3,000千円 (直接経費: 3,000千円)
2005年度: 3,000千円 (直接経費: 3,000千円)
2004年度: 3,300千円 (直接経費: 3,300千円)
2003年度: 3,600千円 (直接経費: 3,600千円)
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| キーワード | 血管新生 / リンパ管新生 / がん / 慢性炎症 / プロスタグランジン / アンギオテンシン / 受容体シグナリング / 神経ペプチド / 腫瘍 / mPGES-1 / VEGF / 放射線 / 知覚神経 / カプサイシン / スポンジ移植 / 後根神経節 / CGRP / CGRP拮抗薬 / 腫瘍増殖 / AT1a受容体 / ノックアウトマウス / ストローマ / EP受容体 / AP-1 / アンギオテンシンII |
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| 研究概要 |
これまでのプロスタグランジン受容体の成果に加えて、アンギオテンシンAT1a受容体ノックアウトマウスを用いて腫瘍増殖、血管新生に、アンギオテンシンが重要であることを示すことができた。AT1aノックアウトマウスにAT1受容体拮抗薬をさらに投与しても、腫瘍増殖、血管新生が抑制されなかったことから、腫瘍細胞よりむしろ宿主のストローマを場としたAT1受容体シグナリングが重要であることを示すことができた。詳細は論文発表したが、クラシカルな炎症性メディエーターであるブラジキニンも、同様にストローマを作用部位として、腫瘍血管新生を増強していることを示すことが出来た。腫瘍微細環境を構成する宿主組織ストローマを詳細に観察すると、ストローマに炎症性メディエーター受容体を発現する細胞が遊走することが、腫瘍血管新生制禦のキーとなると思われた。そこで、ノックアウトの骨髄細胞を移植し、選択的に骨髄をノックアウトしたところ、腫瘍増殖、血管新生がノックアウトマウス骨髄移植マウスで抑制され、ストローマへの炎症性メディエーター受容体発現細胞の遊走が重要であることが示すことが出来た。遺伝子を改変した骨髄細胞移植が、固形腫瘍の治療手段となりうることを示すことが出来た。さらに、増殖性の炎症性モデルにおけるリンパ管新生が、炎症性メディエーターのPGE_2により増強することが判明し、同PGE_2がCOX-2により生成が調節されていることが示唆された。同様の結果が腫瘍接種モデルでも得られ、PGE_2受容体シグナリングががんリンパ行性転移の制禦標的となりうることが示せた意義は大きい。さらに、知覚神経由来の神経ペプチドCGRPに注目し、同ペプチドが知覚神経刺激にともない遊離し、血管新生を増強していることを腫瘍接種モデル、潰瘍治癒モデルで示すことが出来た。がん性疼痛の管理が、血管新生のレベルでも重要である可能性がある。
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