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胆管粘膜でのToll-like receptorの発現とその制御異常

研究課題

研究課題/領域番号 15390114
研究種目

基盤研究(B)

配分区分補助金
応募区分一般
研究分野 人体病理学
研究機関金沢大学

研究代表者

中沼 安二  金沢大学, 医学系研究科, 教授 (10115256)

研究分担者 佐々木 素子  金沢大学, 医学系研究科, 助教授 (70225895)
原田 憲一  金沢大学, 医学系研究科, 助教授 (30283112)
佐藤 保則  金沢大学, 医学系研究科, 講師 (30324073)
研究期間 (年度) 2003 – 2006
研究課題ステータス 完了 (2006年度)
配分額 *注記
14,100千円 (直接経費: 14,100千円)
2006年度: 800千円 (直接経費: 800千円)
2005年度: 1,100千円 (直接経費: 1,100千円)
2004年度: 4,500千円 (直接経費: 4,500千円)
2003年度: 7,700千円 (直接経費: 7,700千円)
キーワード原発性胆汁性肝硬変 / 培養 / 自然免疫 / 微生物 / トル様受容体 / 胆管系 / シグナル伝達 / 生体防御 / フラクタルカイン / 肝内胆管系 / 自然免役 / 細菌感染 / シグナル伝達系 / リポタイコ酸 / トル様レセプタ / リポポリサッカライド
研究概要

胆管系疾患の病態形成における自然免疫の関与を、人体材料およびヒト培養胆管細胞を用い、以下の結果を得た。
(1)胆管系自然免疫トレランスの解析:胆管細胞はTLRを発現し、細菌菌体成分などのPAMPs刺激に対して自然免疫応答を示すが、生理的状態では常在菌体成分に対するトレランスが胆道系ホメオスターシスの維持に重要である。培養胆管細胞を用いた検討にて、TLR4リガンドであるLPSの2段階刺激でエンドトキシントレランスが誘導されることを明らかにし、更にTLR細胞内シグナルの負の制御因子であるIRAK-Mがトレランス誘導に関与していることも明らかにした。
(2)胆道閉鎖症におけるレオウイルス科ウイルスの関与:胆道閉鎖症の原因として二本鎖RNAウイルスであるレオウイルス科ウイルスの感染が推測されている。胆管細胞は二本鎖RNAの認識受容体であるTLR3を発現し、リガンド刺激にてNF-κB活性化およびIFN-β1産生の誘導とアポトーシス誘導分子であるTRAILの発現亢進がみられた。また胆道閉鎖症の肝外胆管ではTLR3とTRAILを発現し、またNF-κBの活性化が証明された。ウイルス感染が胆道閉鎖症の胆管消失に直接関与していることが示唆された。
(3)胆道系自然免疫と胆管細胞アポトーシスの解析:原発性胆汁性肝硬変(PBC)は胆管細胞アポトーシスによる胆管消失を特徴とする自己免疫疾患で、病因として細菌感染症の関与が想定されている。胆管細胞アポトーシスの分子基盤および自然免疫の関与について解析した結果、胆管細胞は蛋白合成抑制状態ではPAMPs刺激にて直接アポトーシスが誘導されることを示し、さらにPAMPsに対する抗アポトーシス効果の一つとしてNF-κB依存性のHIAP-1発現亢進が重要であることを示した。

報告書

(5件)
  • 2006 実績報告書   研究成果報告書概要
  • 2005 実績報告書
  • 2004 実績報告書
  • 2003 実績報告書
  • 研究成果

    (16件)

すべて 2006 2005 2004 その他

すべて 雑誌論文 (15件) 文献書誌 (1件)

  • [雑誌論文] Molecular mechanisms of cholangiopathy in primary biliary cirrhosis.2006

    • 著者名/発表者名
      Harada K, Nakanuma Y
    • 雑誌名

      Med Mol Morphol 39・2

      ページ: 55-61

    • NAID

      10020337886

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2006 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Endotoxin tolerance in human intrahepatic biliary epithelial cells is induced by upregulation of IRAK-M.2006

    • 著者名/発表者名
      Harada K, Isse K, Sato Y, Ozaki S, Nakanuma Y
    • 雑誌名

      Liver Int 26・8

      ページ: 935-942

    • NAID

      120001133305

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2006 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Interferon-gamma accelerates NF-kappaB activation of biliary epithelial cells induced by Toll-like receptor and ligand interaction.2006

    • 著者名/発表者名
      Harada K, Isse K, Nakanuma Y
    • 雑誌名

      J Clin Pathol 59・2

      ページ: 184-190

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2006 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Endotoxin tolerance in human intrahepatic biliary epithelial cells is induced by upregulation of IRAK-M.2006

    • 著者名/発表者名
      Harada K, Isse K, Sato Y, Ozaki S, Nakanuma Y.
    • 雑誌名

      Liver Int. 26(8)

      ページ: 935-42

    • NAID

      120001133305

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2006 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Molecular mechanisms of cholangiopathy in primary biliary cirrhosis.2006

    • 著者名/発表者名
      Harada K, Nakanuma Y.
    • 雑誌名

      Med Mol Morphol. 39(2)

      ページ: 55-61

    • NAID

      10020337886

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2006 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Interferon gamma accelerates NF-kappaB activation of biliary epithelial cells induced by Toll-like receptor and ligand interaction.2006

    • 著者名/発表者名
      Harada K, Isse K, Nakanuma Y.
    • 雑誌名

      J Clin Pathol. 59(2)

      ページ: 184-90

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2006 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Molecular mechanisms of cholangiopathy in primary biliary cirrhosis.2006

    • 著者名/発表者名
      Harada K, Nakanuma Y.
    • 雑誌名

      Med Mol Morphol 39・2

      ページ: 55-61

    • NAID

      10020337886

    • 関連する報告書
      2006 実績報告書
  • [雑誌論文] Endotoxin tolerance in human intrahepatic biliary epithelial cells is induced by upregulation of IRAK-M.2006

    • 著者名/発表者名
      Harada K, Isse K, Sato Y, Ozaki S, Nakanuma Y.
    • 雑誌名

      Liver Int 26・8

      ページ: 935-42

    • NAID

      120001133305

    • 関連する報告書
      2006 実績報告書
  • [雑誌論文] Interferon-gamma accelerates NF-kappaB activation of biliary epithelial cells induced by Toll-like receptor and ligand interaction.2006

    • 著者名/発表者名
      Harada K, Isse K, Nakanuma Y.
    • 雑誌名

      J Clin Pathol 59・2

      ページ: 184-190

    • 関連する報告書
      2006 実績報告書
  • [雑誌論文] Interferon-gamma accelerates NF-kappaB activation of biliary epithelial cells induced by Toll-like receptor and ligand interaction.2006

    • 著者名/発表者名
      Harada K, Nakanuma Y, et al.
    • 雑誌名

      J Clin Pathol 59・2

      ページ: 184-190

    • 関連する報告書
      2005 実績報告書
  • [雑誌論文] Characterization of biliary intra-epithelial lymphocytes at different anatomical levels of intrahepatic bile ducts under normal and pathological conditions : Numbers of CD4CD28 intra-epithelial lymphocytes are increased in primary biliary cirrhosis.2006

    • 著者名/発表者名
      Isse K, Nakanuma Y, et al.
    • 雑誌名

      Pathol Int 56・1

      ページ: 17-24

    • NAID

      10017320981

    • 関連する報告書
      2005 実績報告書
  • [雑誌論文] Fractalkine and CX3CR1 are involved in the recruitment of intraepithelial lymphocytes of intrahepatic bile ducts.2005

    • 著者名/発表者名
      Isse K, Nakanuma Y, et al.
    • 雑誌名

      Hepatology 41・3

      ページ: 506-516

    • 関連する報告書
      2005 実績報告書
  • [雑誌論文] Th1 cytokine-induced downregulation of PPARgamma in human biliary cells relates to cholangitis in primary biliary cirrhosis.2005

    • 著者名/発表者名
      Harada K, Nakanuma Y, et al.
    • 雑誌名

      Hepatology 41・3

      ページ: 1329-1338

    • 関連する報告書
      2005 実績報告書
  • [雑誌論文] Fractalkine and CX3CR1 are involved in the recruitment of intraepirhelial lymphocytes of intrahepatic bile ducts.2005

    • 著者名/発表者名
      Isse K, Nakanuma Y, et al.
    • 雑誌名

      Hepatology 41(3)

      ページ: 506-516

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Peptide antibiotic human beta-defensin-1 and -2 contribute to antimicrobial defense of the intrahepatic biliary tree.2004

    • 著者名/発表者名
      Harada K, Nakanuma Y
    • 雑誌名

      Hepatology 40(4)

      ページ: 925-932

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [文献書誌] Harada K, Naknauma Y, et al.: "Lipopolysaccharide activates nuclear factor-kappaB through toll-like receptors and related molecules in cultured biliary epithelial cells"Laboratory Investigation. 83・11. 1557-1567 (2003)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書

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公開日: 2003-04-01   更新日: 2016-04-21  

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