胃腸混合型腸上皮化生の発生機構-分離腸上皮化生腺管を用いたホメオボックス遺伝子群の解析-

• 研究課題/領域番号: 15390121
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 人体病理学
• 研究機関: 愛知県がんセンター(研究所)
• 研究代表者: 立松 正衞 愛知県がんセンター(研究所), 腫瘍病理学部, 副所長兼部長 (70117836)
• 研究分担者: 塚本 徹哉 愛知県がんセンター(研究所), 腫瘍病理学部, 室長 (00236861)
• 研究期間 (年度): 2003 – 2004
• 研究課題ステータス: 完了 (2004年度)
• 配分額: 15,100千円 (直接経費: 15,100千円); 2004年度: 7,300千円 (直接経費: 7,300千円); 2003年度: 7,800千円 (直接経費: 7,800千円)
• キーワード: 細胞分化 / 胃腸混合型腸上皮化生 / Sox2 / Cdx1 / Cdx2 / human defensin-5 / 転写因子 / ホメオボックス遺伝 / 胃腸混合型

研究概要

腸上皮化生は、慢性萎縮性胃炎粘膜に多く認められ、胃がんの前がん病変としての可能性からさまざまな検討がなされているが多くの問題が未解決のまま残されている。我々は、器官特異的遺伝子の発現が、腸上皮化生発生に重要であると考え以下のような実験を行った。
1.分離腺管でのリアルタイムRT-PCRおよび免疫組織学的検討により、胃特異的転写因子Sox2は、胃(MUC5AC)の形質発現と強い相関関係があり、胃腸混合型腸上皮化生(GI-IM)から腸単独型腸上皮化生(I-IM)になるに従って発現が減少した。腸特異的転写因子Cdx1/2は、腸(MUC2とvillin)の形質発現に一致しており、正常胃粘膜では発現が無く、GI-IMからI-IMとなるに従って、発現が増加した。
2.胃がんでも、Sox2とCdx1/2は転写レベルあるいはタンパクレベルで、胃あるいは腸の形質と相関し、組織型とは無関係であった。胃腸混合型の胃がんではSox2とCdx1/2が共発現していた。Cdx2は胃がんの予後因子としても有用であった。また、胃がんのPaneth cell様分化は、腸型形質の一部として発現しており、胃がんの腸型化の過程で出現することがあることを明らかにした。
3.直径3ミリ以内の微小粘膜内がんとその隣接非がん粘膜の検討では,胃型あるいは腸型への分化傾向に一定の相関が認められず,胃がんとその周囲の胃粘膜は独立に腸型化が進むことを明らかにした。
4.MUC5ACと腸のマーカー(MUC2とvillinおよびCD10)の重染色の結果,GI-IMの粘膜上皮細胞では,胃と腸のマーカーの共発現が単一細胞レベルで確認された。
以上の結果より、腸上皮化生は幹細胞レベルでの分化異常であること示された。また、非がん部およびがん部の形質発現には、胃および腸特異的転写因子の発現が重要であることが示された。

研究成果

• [雑誌論文] Role of Helicobacter pylori in gastric carcinogenesis : the origin of gastric cancers and heterotopic proliferative glands in Mongolian gerbils. (2005)
  • 著者名/発表者名: Tatematsu, M., et al.
  • 雑誌名: Helicobacter (in press)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Sox2 expression in human stomach adenocarcinomas with gastric and gastric-and-intestinal-mixed phenotypes. (2005)
  • 著者名/発表者名: Tsukamoto, T., et al.
  • 雑誌名: Histopathology (in press)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Mixed Gastric- and Intestinal-type Metaplasia Is Formed by Cells with Dual Intestinal and Gastric Differentiation. (2005)
  • 著者名/発表者名: Niwa, T., Ikehara, Y., Nakanishi, H., Tanaka, H., Inada, K., Tsukamoto, T., Ichinose, M., Tatematsu, M.
  • 雑誌名: J Histochem Cytochem 53 ページ: 75-85
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Mixed Gastric- and Intestinal-type Metaplasia Is Formed by Cells with Dual Intestinal and Gastric Differentiation (2005)
  • 著者名/発表者名: Niwa, T., et al.
  • 雑誌名: J Histochem Cytochem 53 ページ: 75-85
• [雑誌論文] Paneth type gastric cancer cells exhibit expression of human defensin-5 (2005)
  • 著者名/発表者名: Inada, K., et al.
  • 雑誌名: Histopathology (in press)
• [雑誌論文] Role of Helicobacter pylori in gastric carcinogenesis : the origin of gastric cancers and heterotopic proliferative glands in Mongolian gerbils (2005)
  • 著者名/発表者名: Tatematsu, M., et al.
  • 雑誌名: Helicobacter (in press)
• [雑誌論文] Down regulation of a gastric transcription factor, Sox2, and ectopic expression of intestinal homeobox genes, Cdx1 and Cdx2 : Inverse correlation during progression from gastric/intestinal-mixed to complete intestinal metaplasia. (2004)
  • 著者名/発表者名: Tsukamoto, T., et al.
  • 雑誌名: J.Cancer Res.Clin.Oncol. 130 ページ: 135-140
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Expression of the intestine-specific transcription factors, Cdx1 and Cdx2, correlates shift to an intestinal phenotype in gastric cancer cells. (2004)
  • 著者名/発表者名: Mizoshita, T., et al.
  • 雑誌名: J Cancer Res Clin Oncol. 130 ページ: 29-36
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Down regulation of a gastric transcription factor, Sox2, and ectopic expression of intestinal homeobox genes, Cdxl and Cdx2 : Inverse correlation during progression from gastric/intestinal-mixed to complete intestinal metaplasia. (2004)
  • 著者名/発表者名: Tsukamoto, T., Inada, K., Tanaka, H., Mizoshita, T., Mihara, M., Ushijima, T., Yamamura, Y., Nakamura, S., Tatematsu, M.
  • 雑誌名: J.Cancer Res.Clin.Oncol. 130 ページ: 135-145
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Immunohistochemically detectable Cdx2 is present in intestinal phenotypic elements in early gastric cancers of both differentiated and undifferentiated types, with no correlation to non-neoplastic surrounding mucosa. (2004)
  • 著者名/発表者名: Mizoshita, T., Tsukamoto, T., Inada, K., Ogasawara, N., Hirata, A., Kato, S., Job, T., Itoh, M., Yamamura, Y., Tatematsu.M.
  • 雑誌名: Pathol Int 54 ページ: 392-400
  • NAID: 10020555993
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Expression of the intestine-specific transcription factors, Cdxl and Cdx2, correlates shift to an intestinal phenotype in gastric cancer cells. (2004)
  • 著者名/発表者名: Mizoshita, T., Inada, K., Tsukamoto, T., Nozaki, K., Job, T., Itoh, M., Yamamura, Y., Ushijima, T., Nakamura, S., Tatematsu.M.
  • 雑誌名: J Cancer Res Clin Oncol 130 ページ: 29-36
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Beta-catenin gene alteration in glandular stomach adenocarcinomas in N-methyl-N-nitrosourea-treated and Helicobacter pylori-infected Mongolian gerbils. (2004)
  • 著者名/発表者名: Cao, X., Tsukamoto, T., Nozaki, K., Mizoshita, T., Ogasawara, N., Tanaka, H., Takenaka, Y., Kaminishi, M., Tatematsu, M.
  • 雑誌名: Cancer Sci 95 ページ: 487-490
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Eradication of Helicobacter pylori induces apoptosis and inhibits proliferation of heterotopic proliferative glands in infected Mongolian gerbils. (2004)
  • 著者名/発表者名: Cao, X., Tsukamoto, T., Nozaki, K., Shimizu, N., Mizoshita, T., Kumagai, T., Kaminishi, M., Tatematsu, M.
  • 雑誌名: Cancer Sci 95 ページ: 872-877
  • NAID: 10014197708
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Immunohistochemically detectable Cdx2 is present in intestinal phenotypic elements in early gastric cancers of both differentiated and undifferentiated types, with no correlation to non-neoplastic surrounding mucosa (2004)
  • 著者名/発表者名: Mizoshita, T. et al.
  • 雑誌名: Pathol Int 54 ページ: 392-400
• [雑誌論文] Stem cells and gastric cancer-Role of gastric and intestinal mixed intestinal metaplasia. (2003)
  • 著者名/発表者名: Tatematsu, M., et al.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 94 ページ: 135-141
  • NAID: 10012163332
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Expression of Cdx2 and the phenotype of advanced gastric cancers : relation ship with prognosis. (2003)
  • 著者名/発表者名: Mizoshita, T., et al.
  • 雑誌名: J Cancer Res Clin Oncol. 129 ページ: 727-734
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Stem cells and gastric cancer-Role of gastric and intestinal mixed intestinal metaplasia. (2003)
  • 著者名/発表者名: Tatematsu, M., Tsukamoto, T., Inada, K.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 94 ページ: 135-141
  • NAID: 10012163332
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] beta-Catenin mutations and nuclear accumulation during progression of rat stomach adenocarcinomas. (2003)
  • 著者名/発表者名: Tsukamoto, T., Yamamoto, M., Ogasawara, N., Ushijima, T., Nomoto, T., Fujita, H., Matsushima, T., Nozaki, K., Cao, X., Tatematsu, M.
  • 雑誌名: Cancer Sci 94 ページ: 1046-1051
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Expression of Cdx2 and the phenotype of advanced gastric cancers: relationship with prognosis. (2003)
  • 著者名/発表者名: Mizoshita, T., Tsukamoto, T., Nakanishi, H., Inada, K., Ogasawara, N., Joh., T., Itoh, M., Yamamura, Y., Tatematsu, M.
  • 雑誌名: J Cancer Res Clin Oncol 129 ページ: 727-734
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Paneth type gastric cancer cells exhibit expression of human defensin-5.
  • 著者名/発表者名: Inada, K., Mizoshita, T., Tsukamoto, T., Porter, E.M., Tatematsu.M.
  • 雑誌名: Histopathology (in press)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Sox2 expression in human stomach adenocarcinomas with gastric and gastric-and-intestinal-mixed phenotypes.
  • 著者名/発表者名: Tsukamoto, T., Mizoshita, T., Mihara, M., Tanaka, H., Takenaka, Y., Yamamura, Y., Nakamura, S., Ushijima, T., Tatematsu, M.
  • 雑誌名: Histopathology (in press)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Role of Helicobacter pylori in gastric carcinogenesis : the origin of gastric cancers and heterotopic proliferative glands in Mongolian gerbils.
  • 著者名/発表者名: Tatematsu, M., Tsukamoto, T., Mizoshita, T.
  • 雑誌名: Helicobacter (in press)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Tsukamoto, T.et al.: "Down regulation of a gastric transcription factor, Sox2,and ectopic expression of intestinal homeobox genes, Cdx1 and Cdx2"J Cancer Res Clin Oncol. (In press).
• [文献書誌] Mizoshita, T., et al.: "Expression of Cdx2 and the phenotype of advanced gastric cancers : relationship with prognosis"J Cancer Res Clin Oncol. 129・12. 727-734 (2003)
• [文献書誌] Mizoshita, T., et al.: "Expression of the intestine-specific transcription factors, Cdx1 and Cdx2, corelates shift to an intestinal phenotype in gastric cancer cells"J Cancer Res Clin Oncol. 130・1. 29-36 (2004)
• [文献書誌] Tatematsu, M., et al.: "Stem cells and gastric cancer-Role of gastric and intestinal mixed intestina metaplasia"Cancer Sci.. 94・2. 135-141 (2003)
• [文献書誌] Mizoshita, T., et al.: "Immunohistochemically detectable Cdx2 is present in intestinal phenotypic elements in early gastric cancers of both differentiated and undifferentiated types"Pathol Int.. (In press).