T細胞-抗原提示細胞相互作用を介した免疫寛容制御機構の解明

• 研究課題/領域番号: 15390155
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 免疫学
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 石井 直人 東北大学, 大学院・医学系研究科, 助教授 (60291267)
• 研究分担者: 浅尾 裕信 山形大学, 医学部, 教授 (80250744)
• 研究期間 (年度): 2003 – 2004
• 研究課題ステータス: 完了 (2004年度)
• 配分額: 15,400千円 (直接経費: 15,400千円); 2004年度: 5,900千円 (直接経費: 5,900千円); 2003年度: 9,500千円 (直接経費: 9,500千円)
• キーワード: 免疫寛容 / CD4陽性T細胞 / 抗原提示細胞 / 制御性T細胞 / T細胞補助刺激 / T細胞 / 自己免疫疾患 / OX40リガンド

研究概要

自己免疫疾患やアレルギー発症機序を理解する上で、免疫寛容維持と破綻の分子機構の解明は極めて重要である。我々はこれまで、T細胞補助シグナルの一つであるOX40シグナルがCD4陽性T細胞の免疫寛容破綻と自己免疫発症に関与することを明らかにしてきた。最近、免疫寛容維持に必須の細胞としてCD25陽性制御性T(Treg)細胞が注目されている。そこで、Treg細胞機能とOX40シグナルに何らかの関連性があると考え、OX40L発現抗原提示細胞(APC)存在下でのTreg細胞機能を検討した。その結果、野生型マウス由来APC存在下ではT細胞機能抑制効果を発揮したTreg細胞が、OX40L-Tgマウス由来APC存在下では全く抑制効果が発揮できないことを見いだした。この結果はOX40シグナルによってTreg細胞機能が破綻したことを意味する。さらに、CD25陰性CD4陽性T細胞とTreg細胞をRAG2欠損マウスに移植し、生体内でのTreg細胞機能を検討した。RAG2欠損マウスにCD25陰性CD4陽性T細胞のみを移入すると炎症性腸疾患を発症するが、Treg細胞を共移入すると、Treg細胞の免疫寛容維持機能により疾患発症が完全に抑制される。ところが、OX40L-Tg/RAG2欠損マウスをレシピエントに用いると、Treg細胞を共移入しても全く疾患発症は抑制できなかった。すなわちin vivoにおいても過剰なOX40-OX40L結合がTreg細胞機能を破綻させることが分かった。さらに、OX40欠損Treg細胞を用いた実験により、OX40シグナルがCD25陰性CD4陽性T細胞をTreg細胞による免疫抑制作用に対して不応性にしていることが明らかになった。以上の結果より、CD25陰性CD4陽性T細胞に対するOX40シグナルが、Treg細胞による免疫寛容を無効にすることにより、自己免疫発症に関与することが示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Positional identification of TNFSF4, encoding OX40 ligand, as a gene that influences atherosclerosis susceptibility. (2005)
  • 著者名/発表者名: Wang, X., Ishii, N.ほか
  • 雑誌名: Nat.Genet 37 ページ: 365-372
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Hrs, a mammalian master molecule in vesicular transport and protein-sorting, suppresses the degradation of ESCRT proteins STAM1 and STAM2. (2005)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi, H., Ishii, N.ほか
  • 雑誌名: J.Biol.Chem. 280 ページ: 10468-10477
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Positional identification of TNFSF4, encoding OX40 ligand, as a gene that influences atherosclerosis susceptibility. (2005)
  • 著者名/発表者名: Wang, X., Ria, M., Kelmenson, P.M., Eriksson, P., Higgins, D.C., Samnegard, A., Petros C, Rollins, J., Bennet, A.M., Wiman, B., de Faire, U., Wennberg, C., Olsson, P.G., Ishii, N., Sugamura, K., Hamsten, A., Forsman-Semb, K., Lagercrantz, J., Paigen, B.
  • 雑誌名: Nat.Genet. 37 ページ: 365-372
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Hrs, a mammalian master molecule in vesicular transport and protein-sorting, suppresses the degradation of ESCRT proteins STAM1 and STAM2. (2005)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi, H., Tanaka, N., Asao, H., Miura, S., Kyuuma, M., Semura, K., Ishii, N., Sugamura K.
  • 雑誌名: J.Biol.Chem. 280 ページ: 10468-10477
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Positional identification of TNFSF4, encoding OX40 ligand, as a gene that influences atherosclerosis susceptibility. (2005)
  • 著者名/発表者名: Wang, X., Ishii, N.ほか
  • 雑誌名: Nat.Genet (印刷中)
• [雑誌論文] Distinct roles for the OX40-OX40L interaction regulatory and non-regulatory T cells. (2004)
  • 著者名/発表者名: Takeda, I., Ishii, N.ほか
  • 雑誌名: J.Immunol 172 ページ: 3580-3589
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Adenovirus vector-mediated in vivo gene transfer of OX40 ligand to tumor cells enhances anti-tumor immunity of tumor-bearing hosts. (2004)
  • 著者名/発表者名: Andrini, S., Ishii, N.ほか
  • 雑誌名: Cancer Res. 64 ページ: 3281-3287
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Therapeutic targeting of the effector T cell costimulatory molecule OX40 (2004)
  • 著者名/発表者名: Sugamura, K., Ishii, N., Weinberg, A.D
  • 雑誌名: Nat.Rev.Immunol. 4 ページ: 420-431
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] TNFα is crucial for the development of autoimmune arthritis in IL-1 receptor antagonist-deficient mice. (2004)
  • 著者名/発表者名: Horai, R., Ishii, N.ほか
  • 雑誌名: J.Clin.Invest. 114 ページ: 1603-1611
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Expanding role of T-cell costimulators in regulatory T-cellfunction : recent advances in accessory molecules expressed onboth regulatory and non-regulatory T cells. (2004)
  • 著者名/発表者名: Ndhlovu, L.C., Ishii, N.ほか
  • 雑誌名: Crit.Rev.Immunol 24 ページ: 251-266
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Essential role of OX40L on B cell in persistent alloantibody production following repeated alloimmunizations. (2004)
  • 著者名/発表者名: Kato, H., Ishii, N.ほか
  • 雑誌名: J.Clin.Immunol. 24 ページ: 237-248
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Ibudilast, a nonselective phosphodiesterase inhibitor, regulates Th1/Th2 balance and NKT cell subset in multiple sclerosis. (2004)
  • 著者名/発表者名: Feng, J., Ishii, N.ほか
  • 雑誌名: Multiple Sclerosis 10 ページ: 494-498
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Distinct roles for the OX40-OX40L interaction in regulatory and non-regulatory T cells. (2004)
  • 著者名/発表者名: Takeda, I., Ine, S., Killeen, N., Ndhlovu, L.C., Murata, K., Satomi, S., Sugamura, K., Ishii, N.
  • 雑誌名: J.Immunol. 172 ページ: 3580-3589
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Adenovirus vector-mediated in vivo gene transfer of OX40 ligand to tumor cells enhances anti-tumor immunity of tumor-bearing hosts. (2004)
  • 著者名/発表者名: Andarini, S., Kikuch, T., Nukiwa, M., Pradono, P., Suzuki, T., Ohkouchi, S., Inoue, A., Maemondo, M., Ishii, N., Saijo, Y., Sugamura, K., Nukiwa, T.
  • 雑誌名: Cancer Res. 64 ページ: 3281-3287
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Essential role of OX40L on B cells in persistent alloantibody production following repeated alloimmunizations (2004)
  • 著者名/発表者名: Kato, H., Kojima, H., Ishii, N., Hase, H., Imai, Y., Fujibayashi, T., Sugamura, K., Kobata, T.
  • 雑誌名: J.Clin.Immunol. 24 ページ: 237-248
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Ibudilast, a nonselective phosphodiesterase inhibitor, regulates Th1/Th2 balance and NKT cell subset in multiple sclerosis. (2004)
  • 著者名/発表者名: Feng, J., Misu, T., Fujihara, K., Sakoda, S., Nakatsuji, Y., Fukaura, H., Kikuchi, S., Tashiro, K., Suzumura, A., Ishii, N., Sugamura, K., Nakashima, I., Itoyama, Y.
  • 雑誌名: Multiple Sclerosis 10 ページ: 494-498
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Therapeutic targeting of the effector T cell costimulatoiy molecule OX40. (2004)
  • 著者名/発表者名: Sugamura, K., Ishii, N., Weinberg, A.D.
  • 雑誌名: Nat.Rev.Immunol. 4 ページ: 420-431
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] TNFα is crucial for the development of autoimmune arthritis in IL-1 receptor antagonist-deficient mice. (2004)
  • 著者名/発表者名: Horai, R., Nakajima, A., Habiro, K., Kotani, M., Nakae, S., Matsuki, T, Nambu, A., Saijo, S., Kotaki, H., Sudo, K., Okahara, A., Tanioka, H., Ikuse, T., Ishii, N., Schwartzberg, P.L., Abe, R., Iwakura, Y.
  • 雑誌名: J.Clin.Invest. 114 ページ: 1603-1611
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Expanding role of T-cell costimulators in regulatory T-cellfunction : recent advances in accessory molecules expressed onboth regulatory and non-regulatory T cells. (2004)
  • 著者名/発表者名: Ndhlovu, L.C., Takeda, I., Sugamura, K., Ishii, N.
  • 雑誌名: Crit.Rev.Immunol. 24 ページ: 251-266
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Adenovirus vector-mediated in vivo gene transfer of OX40 ligand to tumor cells enhances anti-tumor immunity of tumor-bearing hosts. (2004)
  • 著者名/発表者名: Andarini, S., Ishii, N.ほか
  • 雑誌名: Cancer Res. 64 ページ: 3281-3287
• [雑誌論文] Critical role of OX40 ligand in the development of pathogenic Th2 cells in a murine model of asthma. (2003)
  • 著者名/発表者名: Hoshino, A., Ishii, N.ほか
  • 雑誌名: Eur.J.Immunol. 33 ページ: 861-869
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Identification of AMSH-LP containing a Jab1/MPN domain metalloenzyme motif. (2003)
  • 著者名/発表者名: Kikuchi, K., Ishii, N.ほか
  • 雑誌名: Biochem.Biophys.Res.Commun 306 ページ: 637-643
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] OX40(CD134)and OX40 ligand interaction plays an adjuvant role during in vivo Th2 responses. (2003)
  • 著者名/発表者名: Ishii, N., Ndhlovu, L.C.ほか
  • 雑誌名: Eur.J.Immunol. 33 ページ: 2372-2381
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Effects of deficiencies of STAMs and Hrs, mammalian class E Vps proteins, on receptor downregulation. (2003)
  • 著者名/発表者名: Kanazawa, C., Ishii, N.ほか
  • 雑誌名: Biochem.Biophys.Res.Commun. 309 ページ: 848-856
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Critical role for OX40 ligand in the development of pathogenic Th2 cells in a murine model of asthma. (2003)
  • 著者名/発表者名: Hoshino, A., Tanaka, Y., Akiba, H., Asakura, Y., Mita, Y., Sakurai, T., Takaoka, A., Nakaike, S., Ishii, N., Sugamura, K., Yagita, H., Okumura, K.
  • 雑誌名: Eur.J.Immunol. 33 ページ: 861-869
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Identification of AMSH-LP containing a Jab1/MPN domain metalloenzyme motif. (2003)
  • 著者名/発表者名: Kikuchi, K., Ishii, N., Asao, H., Sugamura, K.
  • 雑誌名: Biochem.Biophys.Res.Commun. 306 ページ: 637-643
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] OX40 (CD134) and OX40 ligand interaction plays an adjuvant role during in vivo Th2 responses. (2003)
  • 著者名/発表者名: Ishii, N., Ndhlovu, L.C., Murata, K., Sato, T., Kamanaka, M., Sugamura, K.
  • 雑誌名: Eur.J.Immunol. 33 ページ: 2372-2381
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Effects of deficiencies of STAMs and Hrs, mammalian class E Vps proteins, on receptor downregulation. (2003)
  • 著者名/発表者名: Kanazawa, C., Morita, E., Yamada, M., Ishii, N., Miura, S., Asao, H., Yoshimori, T., Sugamura, K.
  • 雑誌名: Biochem.Biophys.Res.Commun. 309 ページ: 848-856
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Kato, H., Kojima, H., Ishii, N., Hase, H., Imai, Y., Fujibayashi, T., Sugamura, K., Kobata, T.: "Essential role of OX40L on B cells in persistent alloantibody production following repeated alloimmunizations"J.Clin.Immunol.. (印刷中). (2004)
• [文献書誌] Andarini, S., Kikuch, T., Nukiwa, M., Pradono, P., Suzuki, T., Ohkouchi, S., Inoue, A., Maemondo, M., Ishii, N., Saijo, Y., Sugamura, K., Nukiwa, T.: "Adenovirus Vector-Mediated in vivo gene transfer of OX40 ligand to tumor cells enhances anti-tumor immunity of tumor-bearing hosts"Cancer Res.. (印刷中). (2004)
• [文献書誌] Takeda, I., Ine, S., Killeen, N., Ndhlovu, L.C., Murata, K., Satomi, S., Sugamura, K., Ishii, N.: "Distinct roles for the OX40-OX40L interaction in regulatory and non-regulatory T cells"J.Immunol.. 172. 3580-3589 (2004)
• [文献書誌] Kanazawa, C., Morita, E., Yamada, M., Ishii, N., Miura, S., Asao, H., Yoshimori, T., Sugamura, K.: "Effects of deficiencies of STAMs and Hrs, mammalian class E Vps proteins, on receptor downregulation"Biochem.Biophys.Res.Commun.. 309. 848-856 (2003)
• [文献書誌] Ishii, N., Ndhlovu, L.C., Murata, K., Sato, T., Kamanaka, M., Sugamura, K.: "OX40(CD134)and OX40 ligand interaction plays an adjuvant role during in vivo Th2 responses"Eur.J.Immunol.. 33. 2372-2381 (2003)
• [文献書誌] Kikuchi, K., Ishii, N., Asao, H., Sugamura, K.: "Identification of AMSH-LP containing a Jab1/MPN domain metalloenzyme motif"Biochem.Biophys.Res.Commun.. 306. 637-643 (2003)