| 研究課題/領域番号 |
15390156
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
免疫学
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| 研究機関 | 独立行政法人理化学研究所 (2004)
千葉大学 (2003) |
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研究代表者 |
斉藤 隆 独立行政法人理化学研究所, 免疫シグナル研究グループ, グループディレクター (50205655)
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| 研究期間 (年度) |
2003 – 2004
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| 研究課題ステータス |
完了 (2004年度)
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| 配分額 *注記 |
15,300千円 (直接経費: 15,300千円)
2004年度: 7,400千円 (直接経費: 7,400千円)
2003年度: 7,900千円 (直接経費: 7,900千円)
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| キーワード | CTLA-4 / 制御性T細胞 / Gab2 / Cbp / PAG / lipid raft / ITAM / T細胞 / シグナル伝達 / T細胞活性化 / 免疫抑制 / アダプター分子 / co-stimulation / ラフト |
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| 研究概要 |
T細胞活性化に抑制分子として機能すると考えられる4つの分子を介するT細胞制御機構を解析した。抑制性co-receptor受容体のCTLA-4、抑制性アダプターGab2、lipid raftを介した抑制性アダプターCbp/PAG、そして新規抑制性シグナル分子NFAM-1について、T細胞活性化における負の制御を担う機構を解析した。
1.抑制分子CTLA-4欠損マウスはリンパ球増殖異常をきたすが、制御性T細胞がCTLA-4を恒常的に高発現することから、抑制性T細胞の抑制活性におけるCTLA-4の関与が示唆されていた。しかしCTLA-4を高発現させたトランスジェニックマウス、及びCTLA-4欠損マウス由来のT細胞の解析から、抑制性T細胞の抑制活性にはCTLA-4は関与していないことが判明した。
2.アダプター分子Gab2はサイトカインシグナル伝達では正のシグナル分子として働くが、TCRシグナルでは抑制性アダプターとして働く。In vivoでの機能を解析のためGab2-Tgマウスを作製しTCR-Tgマウスと交配したマウスのT細胞の分化シグナルにおいても抑制機能が判明した。
3.CSKに会合してlipid raftに局在するCbp/PAGは、Cbp-Tgマウスの解析から生体内でもT細胞の活性化を抑制する機能を発揮した。また、C末端を介してERMと会合し、lipid raftの動態を制御する結果から、ERMに会合できないCbpを発現するノックインマウスの作製に成功、今後が期待される。
4.新規ITAM+分子NFAM-1は、TgマウスではB細胞分化阻害が判明した。In vivoの解析のためにNFAM-1欠損マウスの樹立に成功した。欠損マウスにおけるリンパ球の分化と活性化に大きな変化は観察されないが、膜内に荷電アミノ酸を有しないITAM+分子だけに未知の機能を有していると考えられる。
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