| 研究課題/領域番号 |
15390163
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
免疫学
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| 研究機関 | 日本大学 |
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研究代表者 |
羅 智靖 日本大学, 医学部, 教授 (60230851)
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| 研究分担者 |
鈴木 良弘 日本大学, 医学部, 助手 (80206549)
下川 敏文 日本大学, 医学部, 助手 (10339327)
高橋 恭子 日本大学, 医学部, 助手 (70366574)
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| 研究期間 (年度) |
2003 – 2004
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| 研究課題ステータス |
完了 (2004年度)
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| 配分額 *注記 |
13,000千円 (直接経費: 13,000千円)
2004年度: 5,400千円 (直接経費: 5,400千円)
2003年度: 7,600千円 (直接経費: 7,600千円)
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| キーワード | マスト細胞 / FcεRI / Toll-like receptors / アレルギー / 自然免疫 / 活性酸素 |
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| 研究概要 |
1.高親和性IgE受容体(FcεRI)β鎖による抑制性シグナル
FcεRIβ鎖ITAM変異体では、抗原刺激後のLynやSHIPとの会合が著しく低下する。一方、NF-κBおよびERK, P38 MAPKの活性化が亢進していた。また、β鎖細胞内ドメインC末端側領域が、マスト細胞の活性化を正に制御していることが明らかになった。
2.FcεRIβ鎖発現制御機構
転写因子MZF-1が第4イントロン中のエレメントを介してヒトFcεRIβ鎖遺伝子の発現を抑制した。yeast two hybrid法によりヒトcDNAライブラリーから単離・同定したMZF-1結合因子のうち、FHL3が抑制性の補因子として機能した。さらに、MZF-1/FHL3複合体によるβ鎖遺伝子の発現抑制がGM-CSF存在下で増強される可能性を示した。
3.マスト細胞におけるTLRのシグナル伝達
LPS刺激によるNF-κB活性化経路が2つ存在することを明らかにした。PKRを介した経路が、LPSによるMyD88非依存のNF-κB活性化に関与していた。
4.活性酸素によるマスト細胞活性化調節機構
FcεRI活性化により産生されるH_2O_2がLAT、PLCγのチロシンリン酸化を増強して、Ca^<2+>ストアの枯渇と細胞膜上のCa^<2+>チャネル(store-operated channels, SOCs)を介するCa^<2+>流入を制御することを示した。FcεRI活性化によるH_2O_2産生経路には、FcεRIβ鎖を必要とし、フラボタンパク質に依存する経路と、β鎖を必要とせず、ミトコンドリアの電子伝達系によるスーパーオキシド産生に由来する経路が存在した。さらに、直接的なH_2O_2産生がCa^<2+>ストアの枯渇に重要であるのに対して、ミトコンドリアでのスーパーオキシド/H_2O_2産生は、SOCsの持続に関与することが示唆された。
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