| 研究課題/領域番号 |
15390175
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
応用薬理学
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| 研究機関 | 川崎医科大学 |
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研究代表者 |
大熊 誠太郎 川崎医科大学, 医学部, 教授 (30152086)
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| 研究分担者 |
桂 昌司 川崎医科大学, 医学部, 講師 (80204452)
渡辺 悟 川崎医科大学, 医学部, 講師 (90069055)
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| 研究期間 (年度) |
2003 – 2005
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| 研究課題ステータス |
完了 (2005年度)
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| 配分額 *注記 |
13,200千円 (直接経費: 13,200千円)
2005年度: 2,800千円 (直接経費: 2,800千円)
2004年度: 3,800千円 (直接経費: 3,800千円)
2003年度: 6,600千円 (直接経費: 6,600千円)
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| キーワード | 薬物依存 / 高電位開口性カルシウムチャネル / アルコール / メタンフェミン / ryanodine受容体 / CPP / methanphetamine / ethanol / L型高電位開口性カルシウムチャネル / [3H]diltiazem結合 / エタノール / モルヒネ / ニコチン / アンフェタミン / α1サブユニット / ジアゼパム結合阻害蛋白質 / L型高電位開口性Ca^<2+>チャネル / アルコール(エタノール) / [^3H]diltiazem結合 |
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| 研究概要 |
アルコール、モルヒネ、及びニコチン依存動物を用いて、その大脳皮質ではL型HVCCへの[^3H]diltiazem結合部位数の増加とL型HVCCのα1C及びαIDサブユニットの発現が増加していた。同様の変化が、これら依存性薬物を持続曝露した初代培養大脳皮質神経細胞においても認められた。一方、精神依存のみを誘発するメタンフェタミン(MET)及びコカインによる精神依存L型HVCCへの[^3H]diltiazem結合の親和性の亢進が認められていたが、タンパク発現ではL型HVCCのいかなるサブユニットの発現増加も認められなかった。MET投与によるMETに対する嗜好性をconditioned place preference(CPP)法により検討したところ、L-HVCCs遮断薬はMETに対する嗜好性を消失させ、マウス脳室内へのdantrolene投与によってMETへの嗜好性は完全に消失し、かつ、LHVCCs機能変化も消失した。神経細胞においてもMETの連続曝露はマウスの場合と同様の、L-HVCCs機能変化をもたらし、また、MET曝露後、fura-2を負荷した後に30 mM KCl曝露により誘発されるCa oscillationは対照群に比して増強しており、かつryanodine曝露によっても著明なCa oscillationの増強がみられ、これらの変化はdantomleneにより抑制された。これらの結果は、METによる精神依存の形成にはryanodhe受容体を介したCa依存性Ca放出が精神依存発現に関与しているのみならず、L-HVCC機能変化を誘発することを示すと考えられる。同様に、身体依存形成を示すethanol依存マウスにおいて、投与初期ではL-HVCCサブユニットの発現には変化はみられず、[^3H]diltiazemに対する結合親和性の増加のみが観察され、後期ではL-HVCCα1サブユニット発現増加と[^3H]diltiazemに対するBmax値の増加がみられるが、ethanol曝露初期において脳室内にdantmleneを投与することによりMETと同様にL-HVCC機能変化が消失したが、後期にみられるL-HVCCα1サブユニット発現増加にはdantrolene投与は変化を与え、この変化はそのmRNA増加と関連していることが判明した。従って、身体依存にみられるL-HVCC機能変化の発現機序は精神依存でのそれとは明らかに異なっていると考えられる。
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