アスピリン不応症の遺伝子診断法に関する研究

• 研究課題/領域番号: 15390179
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 病態検査学
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 村田 満 慶應義塾大学, 医学部, 教授 (50174305)
• 研究期間 (年度): 2003 – 2005
• 研究課題ステータス: 完了 (2005年度)
• 配分額: 13,000千円 (直接経費: 13,000千円); 2005年度: 2,900千円 (直接経費: 2,900千円); 2004年度: 3,500千円 (直接経費: 3,500千円); 2003年度: 6,600千円 (直接経費: 6,600千円)
• キーワード: 血栓症 / 抗血栓療法 / 抗血小板薬 / 血小板機能 / 遺伝子多型 / テーラーメード医療 / 遣伝子多型

研究概要

最近、いわゆる「アスピリン不応症」の病態が明確になってきており、大規模研究でも不応症の患者では血栓の予防効果が低く再発率が高いことが示されている。したがって抗血小板薬に対する感受性の原因となる因子の検出が急務となっている。本研究の目的は、抗血小板薬、特にアスピリンの効果の個体差の原因を、遺伝的多様性の観点から解明し、個別化医療の為基礎データを構築することにある。本研究では、まず高濃度のアスピリンに暴露した血小板は全血血小板機能測定装置(PFA-100)による閉鎖時間が著明に延長することを明らかとした。また不応症評価に適切なアスピリン濃度を決定した。PFA-100で評価すると健常人集団でのアスピリン不応と思われる固体が数十%に見られた。またアスピリン不応グループは、別の血小板機能評価法であるWBA-Neo(コラーゲン刺激)およびPRP比濁法(コラーゲン刺激)でも同様にアスピリンに対する感受性が低いこと、アスピリン非添加時の凝集率が高く、TXB_2産生量も多いことが明らかとなった。さらに本研究の成果として、PFA-100で評価したアスピリン感受性に関連する遺伝子多型を検出したこと、CVDの疾患感受性に関与する遺伝子多型を検出したこと、血小板ミトコンドリア遺伝子多型を検出するための予備検討が進められたこと、が挙げられる。これらの研究成果から抗血小板薬の反応性と関係する候補分子が検出された。今後機能との関連を詳細に検討すること、前向き研究により、遺伝子変異や血小板機能と臨床的アウトカムとの比較が必要である。

研究成果

• [雑誌論文] Telomere length of normal leukocytes is affected by a functional polymorphism of hTERT. (2006)
  • 著者名/発表者名: Matsubara Y, Murata M, Yoshida T, Watanabe K et al.
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 341 ページ: 128-131
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Telomere length of normal leukocytes is affected by a functional polymorphism of hTERT. (2006)
  • 著者名/発表者名: Matsubara Y, Murata M, Yoshida T, Watanabe K, Saito I, Miyaki K, Omae K, Ikeda Y.
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 341 ページ: 128-131
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] ProteinS□K196E mutation as a genetic risk factor for deep vein thrombosis. (2006)
  • 著者名/発表者名: Kimura R, Honda S, Kawasaki T, Tsuji H, Madoiwa S, Sakata Y, Kojima T, Murata M, Nishigami K, Chiku M, Hayashi T, Kokudo Y, Okayama A, Tomoike H, Ikeda Y, Miyata T.
  • 雑誌名: BLOOD 107(4) ページ: 1737-1738
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Factor XII Shizuoka, a novel mutation (Ala392Thr) identified and characterized in a patient with congenital coagulation factor XII deficiency. (2005)
  • 著者名/発表者名: Oguchi S, Ishii K, Moriki T, Takeshita E, Murata M, Ikeda Y, Watanabe K
  • 雑誌名: Thrombosis Research 115・3 ページ: 191-197
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Platelet glycoprotein Ib alpha polymorphisms affect the interaction with von Willebrand factor under flow conditions (2005)
  • 著者名/発表者名: Matsubara Y, Murata M et al.
  • 雑誌名: Brit J Haematol 128 ページ: 533-539
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Genetic analysis of hereditary factor X deficiency in a French patient of Sri Lankan ancestry : in vitro expression study identified Gly366Ser substitution as the molecular basis of the dysfunctional factor X. (2005)
  • 著者名/発表者名: Isshiki I, Favier R, Moriki T, Uchida T, Ishihara H, Van Dreden P, Murata M, Ikeda Y
  • 雑誌名: Blood Coagulation and Fibrinolysis, 16 ページ: 9-16
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Assessment of tailor-made prevention of atherosclerosis with folic acid supplementation : randomized, double-blind, placebo-controlled trials in each MTHFR C677T genotype (2005)
  • 著者名/発表者名: Miyaki K, Murata M et al.
  • 雑誌名: J Hum Genet 50 ページ: 241-248
  • NAID: 10016131488
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Increased risk of obesity resulting from the interaction between high energy intake and the Trp64Arg polymorphism of the beta3-adrenergic receptor gene in healthy Japanese men (2005)
  • 著者名/発表者名: Miyaki K, Sutani S, Kikuchi H, Takei I, Murata M et al.
  • 雑誌名: J Epidemiol 15・6 ページ: 203-210
  • NAID: 130000079094
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] T280M and V249I polymorphisms of fractalkine receptor CX3CR1 and ischemic cerebrovacular disease. (2005)
  • 著者名/発表者名: Hattori H, Ito D, Tanahashi N, Murata M, Saito I et al.
  • 雑誌名: Neuroscience Letters 374 ページ: 132-135
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Salt Intake Affects the Relation Between Hypertension and the T-786C Polymorphism in the Endothelial Nitric Oxide Synthase Gene. (2005)
  • 著者名/発表者名: Miyaki K, Tohyama S, Murata M, Kikuchi H, Takei I, Watanabe K, Omae K
  • 雑誌名: American Journal of Hypertension 18・12 ページ: 1556-1562
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Measurement of platelet aggregation using PFA-100 (2005)
  • 著者名/発表者名: Takahashi S, Murata M
  • 雑誌名: Thrombosis and Circulation 13 ページ: 90-94
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] ProteinS-K196E mutation as a genetic risk factor for deep vein thrombosis (2005)
  • 著者名/発表者名: Kimura R, Honda S, Kawasaki T, Tsuji H, Murata M et al.
  • 雑誌名: Blood 107・4 ページ: 1737-1738
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Factor XII Shizuoka, a novel mutation (Ala392Thr) identified and characterized in a patient with congenital coagulation factor XII deficiency. (2005)
  • 著者名/発表者名: Oguchi S, Ishii K, Moriki T, Takeshita E, Murata M, Ikeda Y, Watanabe K.
  • 雑誌名: Thrombosis Research 115(39 ページ: 191-197
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Platelet glycoprotein Ib alpha polymorphisms affect the interaction with von Willebrand factor under flow conditions. (2005)
  • 著者名/発表者名: Matsubara Y, Murata M, Hayashi T, Suzuki K, Okamura Y, Handa M, Ishihara H, Shibano T, Ikeda Y.
  • 雑誌名: British Journal of Haematology 128 ページ: 533-539
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Genetic analysis of hereditary factor X deficiency in a French patient of Sri Lankan ancestry : in vitro expression study identified Gly366Ser substitution as the molecular basis of the dysfunctional factor X. (2005)
  • 著者名/発表者名: Isshiki I, Favier R, Moriki T, Uchida T, Ishihara H, Van Dreden P, Murata M, Ikeda Y.
  • 雑誌名: Blood Coagulation and Fibrinolysis 16 ページ: 9-16
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Assessment of tailor-made prevention of atherosclerosis with folic acid supplementation : randomized, double-blind, placebo-controlled trials in each MTHFR C677T genotype. (2005)
  • 著者名/発表者名: Miyaki K, Murata M, Kikuchi H, Takei I, Nakayama T, Watanabe K, Omae K.
  • 雑誌名: J Hum Genet 50 ページ: 241-248
  • NAID: 10016131488
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Increased Risk of Obesity Resulting from the Interaction between High Energy Intake and the Trp64Arg Polymorphism of the ss_3-adrenergic Receptor Gene in Healthy Japanese Men. (2005)
  • 著者名/発表者名: Miyaki K, Sutani S, Kikuchi H, Takei I, Murata M, Watanabe K, Omae K.
  • 雑誌名: J Epdemiol 15(6) ページ: 203-210
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] T280M and V249I polymorphisms of fractalkine receptor CX3CR1 and ischemic cerebrovacular disease. (2005)
  • 著者名/発表者名: Hattori H, Ito D, Tanahashi N, Murata M, Saito I, Watanabe K, Suzuki N.
  • 雑誌名: Neuroscience Letters 374 ページ: 132-135
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Salt Intake Affects the Relation Between Hypertension and the T-786C Polymorphism in the Endothelial Nitric Oxide Synthase Gene. (2005)
  • 著者名/発表者名: Miyaki K, Tohyama S, Murata M, Kikuchi H, Takei I, Watanabe K, Omae K.
  • 雑誌名: American Journal of Hypertension 18(12) ページ: 1556-1562
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Measurement of platelet aggregation using PFA-100 (2005)
  • 著者名/発表者名: Takahashi S, Murata M.
  • 雑誌名: Thrombosis and Circulation 13 ページ: 90-94
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Increased risk of obesity resulting from the interaction between high energy intake and the Trp64Arg polymorphism of the beta3-adrenergic receptor gene in healthy Japanese men (2005)
  • 著者名/発表者名: Miyaki K, Sutani S, Kikuchi H, Takei I, Murata M et al.
  • 雑誌名: J Epidemiol 5 ページ: 203-210
  • NAID: 130000079094
• [雑誌論文] PFA-100による血小板凝集能測定 (2005)
  • 著者名/発表者名: 高橋信一, 村田 満
  • 雑誌名: Thrombosis and Circulation 13 ページ: 90-94
• [雑誌論文] Factor XII Shizuoka, a novel mutation (Ala392Thr) identified and characterized in a patient with congenital coagulation factor XII deficiency. (2005)
  • 著者名/発表者名: Oguchi S, Ishii K et al.
  • 雑誌名: Thrombosis Research 115(3) ページ: 191-197
• [雑誌論文] Detection of von Willebrand factor-cleaving protease(ADAMTS-13) in human platelets (2004)
  • 著者名/発表者名: Suzuki M, Murata M, Matsubara Y et al.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 313・1 ページ: 212-216
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] High throughput multiple combination extraction from large scapolymorphism data by Exact Tree Method (2004)
  • 著者名/発表者名: Miyaki K, Murata M, Tanahashi N, Saito I et al.
  • 雑誌名: J Hum Genetics 49 ページ: 455-462
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Novel resistin polymorphisms : Association with serum resistin level in Japanese obese individuals (2004)
  • 著者名/発表者名: Azuma K, Oguchi S, Matsubara M, Murata M et al.
  • 雑誌名: Horm Metab Res 36・8 ページ: 564-570
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Role of genetic factors (CETP gene Taq IB polymorphism and Apo A-1 gene MSP I polymorphism) in serum HDL-C levels in women (2004)
  • 著者名/発表者名: Motohashi Y, Maruyama T, Murata M, Nakano S et al.
  • 雑誌名: Nutr Metab Cardiovasc Dis. 14・1 ページ: 6-14
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Relation Between Development of Nephropathy and the p22phox C242T and Receptor for Advanced Glycation End Product G1704T Gene Polymorphisms in Type 2 Diabetic Patients (2004)
  • 著者名/発表者名: Matsunaga-Irie S, Maruyama T, Yamamoto Y, Motohashi Y, Hirose H, Murata M et al.
  • 雑誌名: Diabetes Care 27・2 ページ: 303-307
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Identification of novel mutations in ADAMTS13 in an adult patient with congenital thrombotic thrombocytopenic purpura. (2004)
  • 著者名/発表者名: Uchida T, Wada H, Mizutani M, Iwashita M, Murata M et al.
  • 雑誌名: Blood 104・7 ページ: 2081-2083
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Genetic analysis and expression studies identified a novel mutation (W486C) as a molecular basis of congenital coagulation factor XII deficiency. (2004)
  • 著者名/発表者名: Ishii K, Oguchi S, Moriki T, Yatabe Y, Takeshita E, Murata M et al.
  • 雑誌名: Blood Coagulation and Fibrinolysis 15 ページ: 367-373
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Paraoxonase 1 192G1n/Arg polymorphism is associated with the risk of microangiopathy in type 2 diabetes mellitus. (2004)
  • 著者名/発表者名: Murata M, Maruyama T, Suzuki Y, Saruta T, Ikeda Y
  • 雑誌名: Diabetic Medicine 21・8 ページ: 837-844
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Detection of von Willebrand factor-cleaving protease (ADAMTS-13) in human platelets. (2004)
  • 著者名/発表者名: Suzuki M, Murata M, Matsubara Y, Uchida T, Ishihara H, Shibano T, Ashida S, Soejima K, Okada Y, Ikeda Y.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 313(1) ページ: 212-216
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] High throughput multiple combination extraction from large scale polymorphism data by Exact Tree Method. (2004)
  • 著者名/発表者名: Miyaki K, Omae K, Murata M, Tanahashi N, Saito I, Watanabe K.
  • 雑誌名: J Hum Genetics 49 ページ: 455-462
  • NAID: 10013600225
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Novel resistin polymorphisms : Association with serum resistin level in Japanese obese individuals. (2004)
  • 著者名/発表者名: Azuma K, Oguchi S, Matsubara M, Mamizuka T, Murata M, Kikuchi H, Watanabe K, Katsukawa F, Yamazaki H, Shimada A, Saruta T.
  • 雑誌名: Horm Metab Res 36(8) ページ: 564-570
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Role of genetic factors (CETP gene Taq IB polymorphism and Apo A-1 gene MSP I polymorphism) in serum HDL-C levels in women. (2004)
  • 著者名/発表者名: Motohashi Y, Maruyama T, Murata M, Nakano S, Maruyama C, Kyotani S, Tsushima M, Saruta T.
  • 雑誌名: Nutr Metab Cardiovasc Dis 14(1) ページ: 6-14
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Relation Between Development of Nephropathy and the p22phox C242T and Receptor for Advances Glycation End Product G1704T Gene Polymorphisms in Type 2 Diabetic Patients. (2004)
  • 著者名/発表者名: Matsunaga-Irie S, Maruyama T, Yamamoto Y, Motohashi Y, Hirose H, Shimada A, Murata M, Saruta T.
  • 雑誌名: Diabetes Care 27(2) ページ: 303-307
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Identification of novel mutations in ADAMTS13 in an adult patient with congenital thrombotic thrombocytopenic purpura. (2004)
  • 著者名/発表者名: Uchida T, Wada H, Mizutani M, Iwashita M, Ishihara H, Shibano T, Suzuki M, Matsubara Y, Soejima K, Matsumoto M, Fujimura Y, Ikeda Y, Murata M.
  • 雑誌名: Blood 104(7) ページ: 2081-2083
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Genetic analyses and expression studies identified a novel mutation (W486C) as a molecular basis of congenital coagulation factor XII deficiency. (2004)
  • 著者名/発表者名: Ishii K, Oguchi S, Moriki T, Yatabe Y, Takeshita E, Murata M, Ikeda Y, Watanabe K.
  • 雑誌名: Blood Coagulation and Fibrinolysis 15 ページ: 367-373
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Paraoxonase 1 192Gln/Arg polymorphism is associated with the risk of microangiopathy in type 2 diabetes mellitus. (2004)
  • 著者名/発表者名: Murata M, Maruyama T, Suzuki Y, Saruta T, Ikeda Y.
  • 雑誌名: Diabetic Medicine 21(8) ページ: 837-844
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Genetic analyses and expression studies identified a novel mutation (W486C) as a molecular basis of congenital coagulation factor XII deficiency. (2004)
  • 著者名/発表者名: Ishii K, Oguchi S, et al.
  • 雑誌名: Blood Coagulation and Fibrinolysis 15 ページ: 1-7
• [雑誌論文] Paraoxonase 1 192Gln/Arg polymorphism is associated with the risk of microangiopathy in type 2 diabetes mellitus. (2004)
  • 著者名/発表者名: Murata M, Maruyama T, et al.
  • 雑誌名: Diabetic Medicine 21-8 ページ: 837-844
• [雑誌論文] The ratio of serum paraoxonase/arylesterase activity using an improved assay for arylesterase activity to discriminate PON1(R192) from PON1(Q192) (2003)
  • 著者名/発表者名: Nakanishi M, Takanami Y, Murata M. et al.
  • 雑誌名: J Atheroscler Thromb 10・6 ページ: 337-342
  • NAID: 130004444085
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Correlation between serum resistin level and adiposity in obese individuals (2003)
  • 著者名/発表者名: Azuma K, Katsukawa, Murata M. et al.
  • 雑誌名: Obes Res 11・8 ページ: 997-1001
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Identification, Gly to Ser at residue of a novel point mutation in platelet glycoprotein Ib 233, in a Japanese family with platelet-type von Willebrand disease (2003)
  • 著者名/発表者名: Matsubara Y, Murata M, Sugita K, Ikeda Y
  • 雑誌名: Journal of Thrombosis and Haemostasis 1・10 ページ: 2198-2205
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Bernard-Soulier syndrome with a homozygous 13-bp deletion in the signal peptide-coding region of platelet glycoprotein IbB gene (2003)
  • 著者名/発表者名: Watanabe R, Ishibashi T, Saitoh Y, Murata M et al.
  • 雑誌名: Blood Coagulation and Fibrinolysis 14・4 ページ: 387-394
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] The ratio of serum paraoxonase/arylesterase activity using an improved assay for arylesterase activity to discriminate PON1 (R192) from PON1 (Q192). (2003)
  • 著者名/発表者名: Nakanishi M, Takanami Y, Maruyama T, Murata M, Motohashi Y, Nakano S, Uchida K, Maruyama C, Kyotani S, Tsushima M.
  • 雑誌名: J Atheroscler Thromb 10(6) ページ: 337-342
  • NAID: 130004444085
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Correlation between serum resistin level and adiposity in obese individuals. (2003)
  • 著者名/発表者名: Azuma K, Katsukawa F, Oguchi S, Murata M, Yamazaki H, Shimada A, Saruta T.
  • 雑誌名: Obes Res 11(8) ページ: 997-1001
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Identification, Gly to Ser at residue of a novel point mutation in platelet glycoprotein Ib 233, in a Japanese family with platelet-type von Willebrand disease. (2003)
  • 著者名/発表者名: Matsubara Y, Murata M, Sugita K, Ikeda Y.
  • 雑誌名: Jounal of Thrombosis and Haemostasis 1(10) ページ: 2198-2205
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Bernard-Soulier syndrome with a homozygous 13-bp deletion in the signal peptide-coding region of platelet glycoprotein Ibss gene. (2003)
  • 著者名/発表者名: Watanabe R, Ishibashi T, Saitoh Y, Shichishima T, Maruyama Y, Enomoto Y, Handa M, Oda A, Ambo H, Murata M, Ikeda Y.
  • 雑誌名: Blood Coagulation and Fibrinolysis 14(4) ページ: 387-394
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Watanabe R, Murata M, et al.: "Bernard-Soulier syndrome with a homozygous 13-bp deletion in the signal peptide-coding region of platelet glycoprotein Ibβ gene"Blood Coagulation and Fibrinolysis. 14・4. 387-394 (2003)
• [文献書誌] Matsubara Y, Murata M, et al.: "Identification of a novel point mutation in platelet glycoprotein Iba, Gly to Ser at residue 233, in a Japanese family with platelet-type von Willebrand disease"Jounal of Thrombosis and Haemostasis. 1・10. 2198-2205 (2003)
• [文献書誌] Suzuki M, Murata M, et al.: "Detection of von Willebrand factor-cleaving protease (ADAMTS-13) in human platelets"Biochem Biophys Res Commun. 313・1. 212-216 (2004)