ヒスタミンH2ガストリン受容体欠損マウスを用いた胃粘膜幹細胞分化増殖機構の解明

• 研究課題/領域番号: 15390227
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 消化器内科学
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 石川 隆 東京大学, 保健センター, 講師 (50202958)
• 研究分担者: 福嶋 康之 東京大学, 医学部附属病院, 医員 ; 立石 敬介 東京大学, 医学部附属病院, 医員
• 研究期間 (年度): 2003 – 2004
• 研究課題ステータス: 完了 (2004年度)
• 配分額: 12,300千円 (直接経費: 12,300千円); 2004年度: 4,500千円 (直接経費: 4,500千円); 2003年度: 7,800千円 (直接経費: 7,800千円)
• キーワード: ヒスタミンH2受容体 / ガストリン受容体 / 胃粘膜 / 胃酸分泌 / ノックアウトマウス / ダブル欠損マウス

研究概要

我々は、既にヒスタミンH2受容体欠損マウスを独自に作製している。本研究では、ガストリン受容体欠損マウスとH2受容体欠損マウスを掛け合わせることにより、両遺伝子を欠損するマウス(ダブルKOマウス)を作製した。ヒスタミンH2受容体欠損マウス、ガストリン受容体欠損マウス、ダブルKOマウスを野生型とともに比較解析することにより、胃粘膜細胞の分化・増殖、また胃酸分泌機構についての解明を行った。具体的には、1)各マウスの胃粘膜の病理学的、遺伝子工学的解析による胃の幹細胞からそれぞれ(表層粘液細胞、主細胞、壁細胞、内分泌細胞)の細胞への分化増殖のメカニズムの解明、2)それぞれの欠損マウスでの胃酸分泌機構の解明、3)各種H2受容体拮抗薬のH2受容体を介さない作用の解明、4)各マウスの中枢機能の解析を目的とした。
研究結果
ヒスタミンH2受容体が主細胞の分化特にペプシノーゲンの産性に必要であること、ガストリン17以外のガストリン遺伝子産物、おそらくglycine-extended gastrinが表層粘液細胞の増多に必要であること、ヒスタミンH2受容体遺伝子欠損マウスでの胃の肥大は、ガストリンの作用であること、胃酸分泌におけるガストリン受容体とヒスタミンH2受容体との関係が判明した。後者については、食事接種時の胃酸分泌がECL細胞上に存在するガストリン受容体がガストリンによって刺激されてヒスタミンが分泌され、3)と4)についても継続中である。また、腎臓にヒスタミンH2受容体が存在することが明らかになり、腎臓での同受容体の役割についても検討しているところである。
現在、胃酸分泌機能の研究は日本では以前より盛んではなくなっているが、今後はピロリ菌がなくなるので胃酸分泌が新たな関心を呼ぶものと思われる。本研究の成果は、胃酸分泌機構の解析において有用な情報をもたらすものと期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Unique roles of G protein-coupled histamine H2 and gastrin receptors in growth and differentiation of gastric mucosa (2004)
  • 著者名/発表者名: 福嶋康之 他
  • 雑誌名: European Journal of Pharmacology 502/3 ページ: 243-252
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] H2受容体の発見と潰瘍治療薬開発史 (2004)
  • 著者名/発表者名: 福嶋康之 他
  • 雑誌名: 総合臨床 53/12 ページ: 3000-3005
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] ヒスタミンH2、ガストリン受容体欠損マウスを用いた病態研究 (2004)
  • 著者名/発表者名: 福嶋康之 他
  • 雑誌名: 日本臨床 62/3 ページ: 551-555
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Unique roles of G protein-coupled histamine H2 and gastrin receptors in growth and differentiation of gastric mucosa. (2004)
  • 著者名/発表者名: Fukushima Y, Matsui T, Saitoh T, Ichinose M, Tateishi K, Shindo T, Fujishiro M, Sakoda H, Shojima N, Kushiyama A, Anai M, Ono H, Oka M, Shimizu S, Nagai R, Kurihara H, Ishikawa T, Asano T, Omata M.
  • 雑誌名: Eur J Pharmacol 502 ページ: 243-252
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Structural and functional characterization of gastric mucosa and central nervous system in histamine H(2) receptor-null mice (2003)
  • 著者名/発表者名: 福嶋康之 他
  • 雑誌名: European Journal of Pharmacology 468/1 ページ: 47-58
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Extremely early onset of ranitidine action on human histamine H2 receptors expressed in HEK293 cells (2003)
  • 著者名/発表者名: 福嶋康之 他
  • 雑誌名: Digestion 68/2-3 ページ: 145-152
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Extremely early onset of ranitidine action on human histamine H2 receptors expressed in HEK293 cells. (2003)
  • 著者名/発表者名: Fukushima Y, Ishikawa T, Saitoh T, Tateishi K, Ogihara T, Fujishiro M, Shojima N, Honda M, Kushiyama A, Anai M, Sakoda H, Ono H, Onishi Y, Otsuka H, Katagiri H, Nagai R, Omata M, Asano T.
  • 雑誌名: Digestion 68 ページ: 145-152
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Structural and functional characterization of gastric mucosa and central nervous system in histamine H(2) receptor-null mice. (2003)
  • 著者名/発表者名: Fukushima Y, Shindo T, Anai M, Saitoh T, Wang Y, Fujishiro M, Ohashi Y, Ogihara T, Inukai K, Ono H, Sakoda H, Kurihara Y, Honda M, Shojima N, Fukushima H, Haraikawa-Onishi Y, Katagiri H, Shimizu Y, Ichinos M, Ishikawa T, Omata M, Nagai R, Kurihara H, Asano T.
  • 雑誌名: Eur J Pharmacol 468 ページ: 47-58
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Fukushima Y, et al.: "Extremely early onset of ranitidine action on human histamine H2 receptors expressed in HEK293 cells."Digestion. 68. 145-152 (2003)
• [文献書誌] Fukushima Y, et al.: "Structural and functional characterization of gastric mucosa and central nervous system in histamine H_2 receptor-null mice"Eur J Pharmacol. 468. 47-58 (2003)
• [文献書誌] Tanaka Y, et al.: "Congenital absence of portal vein with multiple hypervascular nodular lesions in the liver."J Gastroenterol. 38. 288-294 (2003)