| 研究課題/領域番号 |
15390234
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
消化器内科学
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| 研究機関 | 札幌医科大学 |
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研究代表者 |
豊田 実 札幌医科大学, 医学部, 講師 (70270676)
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| 研究分担者 |
今井 浩三 札幌医科大学, 学長 (60117603)
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| 研究期間 (年度) |
2003 – 2004
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| 研究課題ステータス |
完了 (2004年度)
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| 配分額 *注記 |
14,400千円 (直接経費: 14,400千円)
2004年度: 6,400千円 (直接経費: 6,400千円)
2003年度: 8,000千円 (直接経費: 8,000千円)
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| キーワード | DNAメチル化 / ヒストンアセチル化 / クロマチン / がん抑制遺伝子 / エピジェネティクス |
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| 研究概要 |
消化器癌の発生と進展において、細胞周期調節やアポトーシスの制御に関わる遺伝子が、DNAメチルの異常により不活化されることが明らかとなってきた。DNAメチル化はエピジェネティックな変化であり、メチル化阻害剤により遺伝子発現を誘導出来る点に特徴がある。本研究では、メチル化阻害剤による癌治療の可能性を検討する目的で、アポトーシス関連遺伝子や腫瘍免疫の制御に関わる分子のメチル化と発現抑制、メチル化阻害剤による発現誘導について検討した。大腸癌や胃癌においてアポトーシス関連遺伝子であるHRKがメチル化により不活化していることを明らかにした。腫瘍細胞において、HLA-DRの発現消失の分子機構について解析し、MHC class II分子の転写共役因子であるCIITA遺伝子の発現が一部の癌細胞で消失していることが明らかとなった。CIITAが発現消失している細胞株ではCIITA遺伝子プロモーターの異常メチル化を認め、メチル化阻害剤処理によって、CIITAおよびHLA-DRの発現が誘導された。以上の結果より、CIITA遺伝子の異常メチル化が、腫瘍細胞が免疫監視機構から、エスケープするのに重要である可能性が示唆された。さらに、Hypoxia誘導性アポトーシスに関連遺伝子BNIP3が、大腸癌、胃癌及び膵癌において高率にメチル化されていることを明らかにした。BNIP3遺伝子がメチル化されている細胞株では遺伝子発現の消失もしくは低下を認め、脱メチル化剤でで処理することにより再発現を認めた。正常細胞ではHypoxia状態でBNIP3が発現しアポトーシスを誘導する。しかしBNIP3遺伝子がメチル化している癌細胞では、BNIP3が発現せずアポトーシスを回避すると考えられる。今後、脱メチル化剤によりBNIP3遺伝子の発現を誘導することにより、癌細胞にアポトーシスを誘導することが可能と考えられる。
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