循環器疾患におけるアドレノメデュリンの作用機構と病態生理学的役割の解析

• 研究課題/領域番号: 15390250
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 循環器内科学
• 研究機関: 宮崎大学 (2004-2005); 宮崎大学(医学部) (2003)
• 研究代表者: 江藤 胤尚 宮崎大学, 理事 (10038854)
• 研究分担者: 北村 和雄 宮崎大学, 医学部, 教授 (50204912) ; 加藤 丈司 宮崎大学, 医学部, 助手 (20274780) ; 北 俊弘 宮崎大学, 医学部, 助手 (70315365)
• 研究期間 (年度): 2003 – 2005
• 研究課題ステータス: 完了 (2005年度)
• 配分額: 12,500千円 (直接経費: 12,500千円); 2005年度: 3,700千円 (直接経費: 3,700千円); 2004年度: 3,700千円 (直接経費: 3,700千円); 2003年度: 5,100千円 (直接経費: 5,100千円)
• キーワード: アドレノメデュリン / AM受容体 / 高血圧 / 急性心筋梗塞 / 血管内皮機能 / 酸化ストレス / PAMP / 大腸潰瘍 / 心血管線維化 / 心肥大 / 大腸炎症 / 血管外膜線維化 / 左室肥大 / 心筋線維化 / 左室リモデリング / 糸球体腎炎 / アミド化酵素 / 中間型AM / CRLR / RAMPs / 食塩負荷 / 受容体特異性

研究概要

病態・疾患モデルのAMとAM受容体発現:食塩負荷およびアンジオテンシンII (Ang II)負荷ラットを作成して解析したところ、種々の臓器におけるAMとAM受容体発現が増加しており、AMとAM受容体が食塩負荷やAng IIに拮抗すべく反応している可能性が示唆された。急性心筋梗塞(MI)に対するAMの作用:急性MIの初期にAMを投与したところ、急性期死亡が抑制され慢性期の心不全の進行が抑制された。AMによる組織レニン・アンジオテンシン系と酸化ストレスの抑制がその機序として推測された。血管障害に対するAMの作用:AMは高血圧ラットの内皮機能を改善し、冠動脈周囲の線維化を抑制することが判明した。これらの血管保護作用には、酸化ストレス、線維芽細胞活性化およびTGF-b1発現の抑制が関連していることが推測された。PAMPの心保護作用:PAMP過剰発現ラットでは、片腎摘+食塩負荷による心肥大と心線維化の程度が、野生型ラットより軽度であった。すなわちPAMPが心保護作用を発揮する可能性が判明した。分子レベルでのAM受容体調節と機能解析:心筋細胞のAM受容体(CRLRとRAMPs)発現と機能は、Ang IIにより調節を受けることが判明した。ヒトRAMP1分子の部分的欠損変異体を作成して、機能を解析することにより、受容体特異性に関与する部位を同定した。大腸潰瘍に対するAMの効果:ラット大腸炎・大腸潰瘍モデルに、AMを注腸投与したところ、大腸潰瘍の修復が促進された。大腸組織IL-6含量が低下していたことから、AMの潰瘍修復作用にTh-2細胞由来の因子の産生抑制が関与していることが示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Adrenomedullin in mast cells of abdominal aortic aneurysm. (2006)
  • 著者名/発表者名: Tsuruda, T., Kato, J., Hatakeyama, K., Yamashita, A., Nakamura, K., Imamura, T., Kitamura, K., Onitsuka, T., Asada, Y, Eto, T.
  • 雑誌名: Cardiovasc Res (in press)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Functions of the cytoplasmic tails of the human receptor activity-modifying protein components of CGRP and adrenomedullin receptors. (2006)
  • 著者名/発表者名: Kuwasako, K., Cao, Y.N., Chu, C.P., Iwatsubo, S., Eto, T., Kitamura, K.
  • 雑誌名: J Biol Chem (in press)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Adrenomedullin : a protective factor for blood vessels. (2005)
  • 著者名/発表者名: Kato, J., Tsuruda, T.et al.
  • 雑誌名: Arterioscler Thromb Vasc Biol 25 ページ: 2480-2487
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Effect of adrenomedullin administration on acetic acid-induced colitis in rats. (2005)
  • 著者名/発表者名: Ashizuka, S., Ishikawa, N., et al.
  • 雑誌名: PePtides 26 ページ: 2610-2615
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Antifibrotic effect of adrenomedullin on coronary adventitia in angiotensin II-induced hypertensive rats. (2005)
  • 著者名/発表者名: Tsuruda, T., Kato, J., et al.
  • 雑誌名: Cardiovasc Res 65 ページ: 921-929
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Adrenomedullin : a protective factor for blood vessels. (2005)
  • 著者名/発表者名: Kato, J., Tsuruda, T., Kita, T., Kitamura, K., Eto, T.
  • 雑誌名: Arterioscler Thromb Vasc Biol. 25 ページ: 2480-2487
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Effect of adrenomedullin administration on acetic acid-induced colitis in rats. (2005)
  • 著者名/発表者名: Ashizuka, S., Ishikawa, N., Kato, J., Yamaga, J., Inatsu, H., Eto, T., Kitamura, K.
  • 雑誌名: Peptides. 26 ページ: 2610-2615
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Beyond vasodilation : the antioxidant effect of adrenomedullin in Dahl salt-sensitive rat aorta. (2005)
  • 著者名/発表者名: Cao, Y.N., Kuwasako, K., Kato, J., Yanagita, T., Tsuruda, T., Kawano, J., Nagoshi, Y, Chen, A.F., Wada, A., Suganuma, T., Eto, T., Kitamura, K.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 332 ページ: 866-872
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Antifibrotic effect of adrenomedullin on coronary adventitia in angiotensin II-induced hypertensive rats. (2005)
  • 著者名/発表者名: Tsuruda, T., Kato, J., Hatakeyama, K., Masuyama, H., Cao, Y.N., Imamura, T., Kitamura, K., Asada, Y., Eto, T.
  • 雑誌名: Cardiovasc Res. 65 ページ: 921-929
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Adrenomedullin alleviates not only neointimal formation but also perivascular hyperplasia following arterial injury in rats. (2005)
  • 著者名/発表者名: Tsuruda, T., Kato, J., Matsui, E., Hatakeyama, K., Masuyama, H., Imamura, T., Kitamura, K., Asada, Y., Eto, T.
  • 雑誌名: Eur J Pharmacol. 508 ページ: 201-204
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Overexpression of proadrenomedullin N-terminal 20 peptide blunts blood pressure rise and attenuates myocardial hypertrophy and fibrosis in hypertensive rats. (2005)
  • 著者名/発表者名: Cao, Y.N., Kuwasako, K., et al.
  • 雑誌名: FEBS Lett 579 ページ: 4997-5001
• [雑誌論文] Effect of adrenomedullin administration on acetic acid-induced colitis in rats. (2005)
  • 著者名/発表者名: Ashizuka, S., Ishikawa, N., et al.
  • 雑誌名: Peptides 26 ページ: 2610-2615
• [雑誌論文] Beyond vasodilation : the antioxidant effect of adrenomedullin in Dahl salt-sensitive rat aorta. (2005)
  • 著者名/発表者名: Cao, Y.N., Kuwasako, K., et al.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 332 ページ: 866-872
• [雑誌論文] Adrenomedullin alleviates not only neointimal formation but also perivascular hyperplasia following arterial injury in rats. (2005)
  • 著者名/発表者名: Tsuruda, T., Kato, J., et al.
  • 雑誌名: Eur J Pharmacol 508 ページ: 201-204
• [雑誌論文] Adrenomedullin alleviates not only neointimal formation but also perivascular hyperplasia following arterial injury in rats (2005)
  • 著者名/発表者名: Tsuruda T, Kato J, Matsui E, et al.
  • 雑誌名: Eur J Pharmacol 508(1-3) ページ: 201-204
• [雑誌論文] Adrenomedullin administration immediately after myocardial infarction ameliorates progression of heart failure in rats. (2004)
  • 著者名/発表者名: Nakamura, R., Kato, J., et al.
  • 雑誌名: Circulation 110 ページ: 426-431
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Adrenomedullin administration immediately after myocardial infarction ameliorates progression of heart failure in rats. (2004)
  • 著者名/発表者名: Nakamura, R., Kato, J., Kitamura, K., Onitsuka, H., Imamura, T., Cao, Y., Marutsuka, K., Asada, Y, Kangawa, K., Eto, T.
  • 雑誌名: Circulation. 110 ページ: 426-431
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Effects of C-reactive protein on atherogenic mediators and adrenomedullin in human coronary artery endothelial and smooth muscle cells. (2004)
  • 著者名/発表者名: Nagoshi, Y., Kuwasako, K., Cao, Y.N., Kitamura, K., Eto, T.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 314 ページ: 1057-1063
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Characterization of the human calcitonin gene-related peptide receptor subtypes associated with receptor activity-modifying proteins. (2004)
  • 著者名/発表者名: Kuwasako, K., Cao, Y.N., Nagoshi, Y., Tsuruda, T, Kitamura, K., Eto, T.
  • 雑誌名: Mol Pharmacol. 65 ページ: 207-213
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Adrenomedullin (AM) and receptor-activity-modifying proteins in glomeruli with Thy.1 glomerulonephritis. (2004)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto M, Fujimoto S, Iwatsubo S, et al.
  • 雑誌名: Clin Exp Nephrol 8(4) ページ: 316-321
• [雑誌論文] Adrenomedullin induces matrix metalloproteinase-2 activity in rat aortic adventitial fibroblasts. (2004)
  • 著者名/発表者名: Tsuruda T, Kato J, Gao YN, et al.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 325(1) ページ: 80-84
• [雑誌論文] Increased adrenomedullin immunoreactivity and mRNA expression in coronary plaques obtained from patients with unstable angina. (2004)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa T, Hatakeyama K, Imamura T, et al.
  • 雑誌名: Heart 90(10) ページ: 1206-1210
• [雑誌論文] Adrenomedullin as a sensitive marker for coronary and peripheral arterial complications in patients with atherosclerotic risks. (2004)
  • 著者名/発表者名: Suzuki Y, Horio T, Nonogi H, et al.
  • 雑誌名: Peptides 25(8) ページ: 1321-1326
• [雑誌論文] Adrenomedullin administration immediately after myocardial infarction ameliorates progression of heart failure in rats. (2004)
  • 著者名/発表者名: Nakamura R, Kato J, Kitamura K, et al.
  • 雑誌名: Circulation 110(4) ページ: 426-431
• [雑誌論文] Chronic salt loading upregulates expression of adrenomedullin and its receptors in adrenal glands and kidneys ofthe rat. (2003)
  • 著者名/発表者名: Cao, Y.N., Kitamura, K., et al.
  • 雑誌名: Hypertension 42 ページ: 369-372
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Identification of the humanreceptor activity-modifying protein 1 domains responsible for agonist binding specificity. (2003)
  • 著者名/発表者名: Kuwasako, K., Kitamura, K., et al.
  • 雑誌名: J Biol Chem 278 ページ: 22623-22630
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Chronic salt loading upregulates expression of adrenomedullin and its receptors in adrenal glands and kidneys of the rat. (2003)
  • 著者名/発表者名: Cao, Y.N., Kitamura, K., Kato, J., Kuwasako, K., Ito, K., Onitsuka, H., Nagoshi, Y., Uemura, T., Kita, T., Eto, T.
  • 雑誌名: Hypertension. 42 ページ: 369-372
  • NAID: 110002710091
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Angiotensin II modulates gene expression of adrenomedullin receptor components in rat cardiomyocytes. (2003)
  • 著者名/発表者名: Mishima, K., Kato, J., Kuwasako, K., Imamura, T., Kitamura, K., Eto, T.
  • 雑誌名: Life Sci. 73 ページ: 1629-1635
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Identification of the human receptor activity-modifying protein 1 domains responsible for agonist binding specificity. (2003)
  • 著者名/発表者名: Kuwasako, K., Kitamura, K., Nagoshi, Y, Cao, Y.N., Eto, T.
  • 雑誌名: J Biol Chem. 278 ページ: 22623-22630
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Regulation of production and, secretion of adrenomedullin in the cardiovascular system. (2003)
  • 著者名/発表者名: Eto, T., Kato, J., Kitamura, K.
  • 雑誌名: Regul Pept. 112 ページ: 61-69
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [図書] Adrenomedullin in Cardiovascular Disease (2005)
  • 著者名/発表者名: Kato, J., Eto, T.
  • 出版者: Springer Science and Business Media, Inc.
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [産業財産権] 非細菌性の炎症性疾患の予防又は治療剤 (2005)
  • 発明者名: 北村和雄 ほか6名
  • 権利者名: 国立大学法人宮崎大学
  • 産業財産権番号: 2005-111889
  • 出願年月日: 2005-04-08
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [産業財産権] 非細菌性の炎症性疾患の予防又は治療剤 (2005)
  • 発明者名: 北村 和雄ほか6名
  • 権利者名: 国立大学法人宮崎大学
  • 産業財産権番号: 2005-111889
  • 出願年月日: 2005-04-08
• [文献書誌] Kuwasako K., et al.: "Novel calcitonin-(8-32)-sensitive adrenomedullin receptors derived from co-expression of calcitonin receptor with receptor activity-modifying proteins"Biochem Biophys Res Commun. 301. 460-464 (2003)
• [文献書誌] Cao YN, et al.: "Chronic salt loading upregulates expression of adrenomedullin and its receptors in adrenal glands and kidneys of the rat"Hypertension. 42. 369-372 (2003)
• [文献書誌] Mishima K, et al.: "Angiotensin II modulates gene expression of adrenomedullin receptor components in rat cardiomyocytes"Life Sci. 73. 1629-1635 (2003)
• [文献書誌] Cao YN, et al.: "Glycine-extended adrenomedullin exerts vasodilator effect through amidation in the rat aorta"Regul Pept. 113. 109-114 (2003)
• [文献書誌] Kuwasako K, et al.: "Identification of the human receptor activity-modifying protein 1 domains responsible for agonist binding specificity"J Biol Chem. 278. 22623-22630 (2003)
• [文献書誌] Eto T, et al.: "Regulation of production and secretion of adrenomedullin in the cardiovascular system"Regul Pept. 112. 61-69 (2003)