研究課題
基盤研究(B)
アドレノメデュリン(AM)とPAMPは1993年に褐色細胞腫組織より発見された強力な血管拡張性の降圧作用を有する生理活性ペプチドであり、降圧系の重要な因子の一つであることが明らかになってきた。各種の疾患モデル動物(高血圧、左心不全等)ではAMの産生亢進が認められ、さらに、高血圧症、腎不全、心不全などの循環器疾患の患者では血中AM濃度が疾患の重症度に従って増加している。特に敗血症性ショックでは血中AM濃度が著増しており、病態との関連に興味が持たれている。AMの作用を考えると、これらの疾患では増加したAMが降圧系の因子として、抗炎症・臓器保護的に作用していることが示唆される。実際に心筋梗塞や高血圧モデル動物および炎症性腸疾患モデルに合成AMを投与することで病態が改善し、臓器障害を抑制することで予後が改善することが明らかになった。我々は、以上のような自らが発見した生理活性ペプチドの機能解析と平行して、さらに新たな生理活性ペプチドの系統的探索を行った。AMはラット血小板中のcAMPの増加活性を指標に発見できた。副腎髄質や心房にはcAMP増加活性を示す多数の(未知の)生理活性ペプチドが存在している。我々は副腎髄質由来の培養細胞のcAMP増加を指標にしたアッセイ法を確立し、新規生理活性ペプチドの探索をすすめ、cAMP増加活性を有した、いくつかのペプチドを精製し、構造解析を明らかにした。その結果、これらのペプチドは、VIP, PHM, PACAP, CGRP等の既知の生理活性ペプチドであったが、未知のものも発見でき、現在さらなる精製・構造解析をすすめている。興味深いことに、これらのペプチドはいずれも強力な降圧活性を有した生理活性ペプチドであった。一方生理活性ペプチドの特徴の一つに、C末のアミド構造があげられる。我々は、ペプチドのC末がアミド化されていることを指標に、ペプチドの検索を行い、ブタ心房からamidicinを単離・構造決定した。amidicinは心臓、腎臓等の循環器組織の高濃度存在し、新たな循環調節因子としての可能性が示された。さらに、ヒトの褐色細胞腫にもamidicinが高濃度存在していることを明らかにし、精製し構造を明らかにした。また、ヒトamidicinの測定系を確立し、ヒト組織での分布や血中濃度を明らかにした。
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