| 研究課題/領域番号 |
15390255
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
循環器内科学
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| 研究機関 | 産業医科大学 |
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研究代表者 |
上野 光 産業医科大学, 医学部, 教授 (50260378)
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| 研究分担者 |
笹栗 靖之 産業医科大学, 医学部, 教授 (60140646)
浅田 祐士郎 宮崎大学, 医学部, 教授 (70202588)
西田 誉浩 九州大学, 大学院・医学系研究科, 助手 (50284500)
武谷 浩之 産業医科大学, 医学部, 講師 (60222105)
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| 研究期間 (年度) |
2003 – 2004
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| 研究課題ステータス |
完了 (2004年度)
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| 配分額 *注記 |
14,700千円 (直接経費: 14,700千円)
2004年度: 6,700千円 (直接経費: 6,700千円)
2003年度: 8,000千円 (直接経費: 8,000千円)
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| キーワード | 血栓症 / 炎症 / 障害血管 / RAF-AH / 酸化脂質 / アンギオポイエチン-1 / 遺伝子導入 / 骨髄由来前駆細胞 / 血小板活性化因子水解酵素(PAF-AH) / Angiopoietin-1 / 血栓 / 腫瘍血管新生 / 可溶型受容体 / 酸化LDL / 傷害 / 血管 / アデノウイルス |
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| 研究概要 |
A.急性冠動脈症候群の原因は粥腫の破綻に伴う血栓塞である。傷害血管壁への遺伝子導入法を用いて分子病態解明と抗血栓・抗炎症療法の開発をめざした。
1.血小板活性化因子水解酵素(PAF-AH)は広範な炎症性脂質Mediatorsを不活化する酵素である。ヒト血漿型PAF-AHをウサギ傷害血管壁に遺伝子導入すると、カテコラミン負荷やNO産生阻害でも影響を受けない強力な抗血栓・抗炎症作用が発揮された。傷害後きわめて短い時間で酸化脂質が形成され血管壁に広範に蓄積すること、PAF-AH導入血管壁では酸化脂質が特異的に分解されることが判った。酸化脂質がすでに蓄積した傷害血管壁へのPAF-AHの遺伝子導入で酸化脂質が消失することも確認した。PAF-AH Pは動脈硬化の進展阻止にとどまらない積極的な動脈硬化退縮療法へ発展する可能性がある。PAF-AHの粥腫への作用や血管内皮細胞への効果をさらに検討して、予後の改善に繋がる血管保護療法に発展させたい。
2.血管新生因子Angiopoietin-1を傷害血管壁に導入すると、強力な抗血栓・抗炎症作用が観察された。可溶型Tie2の過剰発現でその効果は消失したためAngiopoietin-1を介する作用であるが、中膜平滑筋細胞層にはTie2の発現は検出できず、どのような機構でAngiopoietin-1が治療効果を示したのか解析が必要である。
3.抗高脂血症薬スタチンの慢性および急性投与により抗炎症・抗血栓作用が発現した。NOには依存していなかった。NFkBの活性化の抑制を確認したがさらに詳細な分子機構の解析を行いたい。
B.マウス骨髄より血管内皮前駆細胞に分化する増殖能の高い細胞を単離した。この細胞を傷害血管壁や腫瘍血管新生に対する治療分子のキャリアーとして利用できないか検討した。可溶型血管新生因子受容体を発現させた同細胞を腫瘍周辺に移植すると腫瘍内に侵入し腫瘍退縮が達成された。動脈からの導入方法の確立が望まれる。
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