特発性間質性肺炎、肺リモデリングにおける炎症性サイトカインIL-18の役割の解明

• 研究課題/領域番号: 15390261
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 呼吸器内科学
• 研究機関: 久留米大学
• 研究代表者: 星野 友昭 久留米大学, 医学部, 助手 (00261066)
• 研究期間 (年度): 2003 – 2004
• 研究課題ステータス: 完了 (2004年度)
• 配分額: 12,800千円 (直接経費: 12,800千円); 2004年度: 6,100千円 (直接経費: 6,100千円); 2003年度: 6,700千円 (直接経費: 6,700千円)
• キーワード: 肺リモデリング / 特発性間質性肺炎 / レドックス蛋白 / サイトカイン / マウスモデル / thioredoxin

研究概要

1.肺特異的IL-18 TGマウスの作製
Tet-on/Cre systemを用いてヒトサーファクタントプロモーターSP-Cを用い肺特異的conditional肺異的発現IL-18 TGマウスを作製した。成熟マウスに1ヶ月間肺特異的にIL-18を発現すると間質性肺炎が発症した。一方、恒常的発現、肺特異的IL-18 TGマウスを作製したところ右心不全(肺性心)を伴う肺気腫が発症した(未発表)。
2.間質性肺炎抑制の治療薬開発の基盤的研究
Redox活性蛋白チオレドキシン(TRX)がIL-18/IL-2で誘導されるマウス間質性肺炎モデル、ブレオマイシンによる肺線維症を抑制することを見つけた。これらの結果はRedox活性蛋白が間質性肺炎の新しい治療薬になる可能性がある(AJRCCM,2003、特許出願中)。
3.ヒト間質性肺炎病変部における遺伝子発現の解析
我々はIL-18をIL-2とともにマウスに連日投与するとすべての投与マウスに肺のみにリンパ球浸潤が急激に起こり肺線維化を伴う肺障害が誘導され効率に死亡する事を見出した。これらの結果はヒト特発性間質性肺炎発症においてIL-18が重要な役割を果たすと考えられる。そこでIL-18,IL-18 receptora鎖に対するモノクロナール抗体を当教室で作成し特発性間質性肺炎の患者の肺生検組織で免疫組織染色を行った。患者病変部とりわけfibroblast foci(FF)には正常肺より著明にIL-18,IL-18 receptor α鎖の発現していた(AJRCMB 2004)。

研究成果

• [雑誌論文] Redox regulation of lung inflammation by thioredoxin (2005)
  • 著者名/発表者名: Nakamura T, Nakamura H, Hoshino T, Ueda S, Wada H, Yodoi J.
  • 雑誌名: Antioxid Redox Signa 7 ページ: 60-71
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Limited role for interleukin-18 in the host protection response to pulmonary infection with Psendomonas aeruginosa in mine. (2004)
  • 著者名/発表者名: Nakasone, C., Hoshino, T., et al.
  • 雑誌名: Infect Immun 72 ページ: 6176-6180
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Molecular cloning, chromosomal location, and biological activity of porcine interleukin-21. (2004)
  • 著者名/発表者名: Muneta, Y., Hoshino, T., et al.
  • 雑誌名: J Vet Med Sci 66 ページ: 269-275
  • NAID: 110003886393
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] B7-DC regulates asthmatic response by an IFN-gamma-dependent mechanism. (2004)
  • 著者名/発表者名: Mastumoto, K., Hoshino, T., et al.
  • 雑誌名: J Immunol 172 ページ: 2350-2541
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Enhanced Expression of IL-18 and its Receptor in Idiopathic Pulmonary Fibrosis. (2004)
  • 著者名/発表者名: Kitasato, Y., Hoshino, T., et al.
  • 雑誌名: Am J Respir Cell Mol Biol 31 ページ: 619-625
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Enhanced expression of interleukin-18 and its receptor in idiopathic pulmonary fibrosis (2004)
  • 著者名/発表者名: Kitasato Y, Hoshino T, Okamoto M, Kato S, Koda Y, Nagata N, Kinoshita M, Koga H, Yoon DY, Asao H, Ohmoto H, Koga T, Rikimaru T, Aizawa H.
  • 雑誌名: Am J Respir Cell Mol Biol 31 ページ: 619-625
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] B7-DC regulates asthmatic response by an IFN-gamma-dependent mechanism (2004)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto K, Inoue H, Nakano T, Tsuda M, Yoshiura Y, Fukuyama S, Tsushima F, Hoshino T, Aizawa H, Akiba H, Pardoll D, Hara N, Yagita H, Azuma M, Nakanishi Y.
  • 雑誌名: J Immunol 172 ページ: 2530-2541
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Molecular cloning, chromosomal location, and biological activity of porcine interleukin-21 (2004)
  • 著者名/発表者名: Muneta Y, Kikuma R, Uenishi H, Hoshino T, Yoshihara K, Tanaka M, Hamashima N, Mori Y.
  • 雑誌名: J Vet Med Sci 66 ページ: 269-275
  • NAID: 110003886393
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Limited role for interleukin-18 in the host protection response to pulmonary infection with Pseudomonas aeruginosa in mice. (2004)
  • 著者名/発表者名: Nakasone C, Kawakami K, Hoshino T, Kawase Y, Yokota K, Yoshino K, Takeda K, Akira S, Saito A.
  • 雑誌名: Infect Immun 72 ページ: 6176-6180
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Limited role for interleukin-18 in the host protection response to pulmonary infection with Psendomonas aeroginosa in mice. (2004)
  • 著者名/発表者名: Nakasone, C., Hoshino, T., et al.
  • 雑誌名: Infect Immun 72 ページ: 6176-6180
• [雑誌論文] Molecular cloning, chromosomal location, and biological activity of porcine interleukin-21. (2004)
  • 著者名/発表者名: Muneta, Y., Hoshino, T., et al.
  • 雑誌名: JVet Med Sci 66 ページ: 269-275
  • NAID: 110003886393
• [雑誌論文] Exacerbated and Prolonged Allergic and Non-Allergic Inflammatory Cutaneous Reaction in Mice with Targeted Interleukin-18 Expression in the Skin. (2003)
  • 著者名/発表者名: Kawase, Y., Hoshino, T., et al.
  • 雑誌名: J Invest Dermatol 121 ページ: 502-509
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Bone malformations in interleukin-18 transgenic mice. (2003)
  • 著者名/発表者名: Kawase, Y., Hoshino, T., et al.
  • 雑誌名: J Bone Miner Res 18 ページ: 975-983
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Redox-active protein thioredoxin prevents proinflammatory cytokine- or bleomycin-induced lung injury (2003)
  • 著者名/発表者名: Hoshino T, Nakamura H, Okamoto M, Kato S, Araya S, Nomiyama K, Oizumi K, Young HA, Aizawa H, Yodoi J.
  • 雑誌名: Am J Respir Crit Care Med 168 ページ: 1075-1083
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Interleukin-18 overproduction exacerbates the development of colitis with markedly infiltrated macrophages in interleukin-18 transgenic mice. (2003)
  • 著者名/発表者名: Ishikura T, Kanai T, Uraushihara K, Iiyama R, Makita S, Totsuka T, Yamazaki M, Sawada T, Nakamura T, Miyata T, Kitahora T, Hibi T, Hoshino T, Watanabe M.
  • 雑誌名: J Gastroenterol Hepatol 18 ページ: 960-969
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Bone malformations in interleukin-18 transgenic mice (2003)
  • 著者名/発表者名: Kawase Y, Hoshino T, Yokota K, Kuzuhara A, Nakamura M, Maeda Y, Nishiwaki E, Zenmyo M, Hiraoka K, Aizawa H, Yoshino K.
  • 雑誌名: J Bone Miner Res 18 ページ: 975-983
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Exacerbated and Prolonged Allergic and Non-Allergic Inflammatory Cutaneous Reaction in Mice with Targeted Interleukin-18 Expression in the Skin. (2003)
  • 著者名/発表者名: Kawase Y, Hoshino T, Yokota K, Kuzuhara A, Kirii Y, Nishiwaki E, Maeda Y, Takeda J, Okamoto M, Kato S, Imaizumi T, Aizawa H, Yoshino K
  • 雑誌名: J Invest Dermatol 121 ページ: 502-509
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Exacerbated and Prolonged Allergic and Non-Allergic Inflammatory Cutaneous Reaction in Mice with Targeted Interleukin-18 Expression in the Skin. (2003)
  • 著者名/発表者名: Kawase, Y.Hoshino, T., et al.
  • 雑誌名: J Invest Dermatol 121 ページ: 502-509
• [文献書誌] Hoshino, T., Nakamura, H., Okamoto et al.: "Redox-active protein thioredoxin prevents proinflammatory cytokine- or bleomycin-induced lung injury."Am J Respir Crit Care Med. 168. 1075-1083 (2003)
• [文献書誌] Kawase, Y., Hoshino, T., Yokota, K., et al.: "Exacerbated and Prolonged Allergic and Non-Allergic Inflammatory Cutaneous Reaction in Mice with Targeted Interleukin-18 Expression in the Skin."J Invest Dermatol. 121. 502-509 (2003)
• [文献書誌] Kawase, Y., Hoshino, T., Yokota, K., et al.: "Bone malformations in interleukin-18 transgenic mice."J Bone Miner Res. 18. 975-983 (2003)
• [文献書誌] Ishikura, T., Kanai, T., et al.: "Interleukin-18 overproduction exacerbates the development of colitis with markedly infiltrated macrophages in interleukin-18 transgenic mice."J Gastroenterol Hepatol. 18. 960-969 (2003)
• [文献書誌] Matsumoto K, Inoue H, Nakano T, et al.: "B7-DC regulates asthmatic response by an IFN-gamma-dependent mechanism."J Immunol.. 172. 2530-2541 (2004)