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インスリン抵抗性の病態の解明と治療法の開発

研究課題

研究課題/領域番号 15390284
研究種目

基盤研究(B)

配分区分補助金
応募区分一般
研究分野 代謝学
研究機関東京大学

研究代表者

戸邉 一之 (戸辺 一之)  東京大学, 医学部附属病院, 講師 (30251242)

研究分担者 門脇 孝  東京大学, 医学部附属病院, 教授 (30185889)
寺内 康夫  横浜市立大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (40359609)
山内 敏正  東京大学, 医学部附属病院, 寄附講座教員(客員助教授) (40372370)
鈴木 亮  東京大学, 医学部附属病院, 助手
研究期間 (年度) 2003 – 2004
研究課題ステータス 完了 (2004年度)
配分額 *注記
14,800千円 (直接経費: 14,800千円)
2004年度: 5,600千円 (直接経費: 5,600千円)
2003年度: 9,200千円 (直接経費: 9,200千円)
キーワード糖尿病 / インスリン抵抗性 / インスリン受容体 / インスリン受容体基質 / アディポネクチン / 脂肪細胞 / 動脈硬化 / 代謝症候群 / 肥満 / レプチン / PPARγ / レプチン抵抗性改善薬
研究概要

2型糖尿病におけるインスリン抵抗性の機序を明らかにするため、インスリン受容体基質(IRS)-2欠損マウスのインスリン抵抗性の機序を解析したところ、肝臓におけるインスリン抵抗性と中枢でのIRS-2欠損によるレプチン抵抗性による肥満が関与していた(Suzuki et al.,J.Biol.Chem.279,25039,2004)。また、視床下部特異的IRS-2欠損マウスの解析より、中枢でのIRS-2の欠損が肥満・インスリン抵抗性をきたすことが確認された(Kubota et al.,J.Clin.Invest.,114,917,2004)。一方、高脂肪食下のインスリン抵抗性には脂肪細胞でのアディポネクチンの発現や分泌の低下が関与している。アディポネクチンの受容体を発現クローニング法により同定した(Yamauchi et al.,Nature 423,762,2004)ところ、膜7回貫通型でAMPキナーゼ・PPARαなどの脂肪酸燃焼のパスウェイを活性化する作用を有していた。さらに、高脂肪食下・インスリン抵抗性のもとでは、このアディポネクチン受容体はダウンレギュレートされた(Tsuchida et al.,J.Biol.Chem.279,30817,2004)。脂肪細胞の肥大化に伴いインスリン抵抗性が増悪するが、肥大化の過程にはDGAT-2という中性脂肪合成の最終ステップの酵素が関与していることを明らかにした(Suzuki et al.,J Biol Chem.280,3331,2005)。血管障害に関してはIRS-1、IRS-2欠損マウスがともに代謝症候群を呈することと、血管においてはIRS-2が血管保護作用を担っていることを示した(Kubota et al.,Circulation 107,3073,2003)。

報告書

(3件)
  • 2004 実績報告書   研究成果報告書概要
  • 2003 実績報告書
  • 研究成果

    (25件)

すべて 2005 2004 2003 その他

すべて 雑誌論文 (18件) 産業財産権 (2件) 文献書誌 (5件)

  • [雑誌論文] Expression of DGAT2 in white adipose tissue is regulated by central leptin action.2005

    • 著者名/発表者名
      Suzuki, R., et al.
    • 雑誌名

      J.Biol.Chem. 280

      ページ: 3331-3337

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Expression of DGAT2 in white adipose tissue is regulated by central leotin action.2005

    • 著者名/発表者名
      Suzuki R., et al.
    • 雑誌名

      J Biol Chem. 280

      ページ: 3331-3337

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Expression of DGAT2 in white adipose tissue is regulated by central leptin action.2005

    • 著者名/発表者名
      Suzuki R., et al.
    • 雑誌名

      J.Biol.Chem. 280

      ページ: 3331-3337

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] SH2-containing inositol phosphatase 2 predominantly regulates akt2, and not akt1, phosphorylation at the plasma membrane in response to insulin in 3T3-L1 adipocytes.2004

    • 著者名/発表者名
      Sasaoka, T., et al.
    • 雑誌名

      J.Biol.Chem. 279

      ページ: 14835-14843

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2004 実績報告書 2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Both insulin signaling defects in the liver and obesity contribute to insulin resistance and cause diabetes in Irs2-/- mice.2004

    • 著者名/発表者名
      Suzuki, R., et al.
    • 雑誌名

      J.Biol.Chem. 279

      ページ: 25039-25049

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2004 実績報告書 2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Insulin/Foxo1 pathway regulates expression levels of adiponectin receptors and adiponectin sensitivity.2004

    • 著者名/発表者名
      Tsuchida A., et al.
    • 雑誌名

      J.Biol.Chem. 279

      ページ: 30817-30822

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2004 実績報告書 2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Insulin receptor substrate 2 plays a crucial role in beta cells and the hypothalamus.2004

    • 著者名/発表者名
      Kubota, N., et al.
    • 雑誌名

      J.Biol.Chem. 114

      ページ: 917-927

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Both insulin signaling defects in the liver and obesity contribute to insulin resistance and cause diabetes in Irs2-/-mice.2004

    • 著者名/発表者名
      Suzuki, R., et al.
    • 雑誌名

      J.Biol.Chem. 279

      ページ: 25039-25049

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Insulin receptor substrate 2 plays a crucial role in beta cells and the hypothalamus.2004

    • 著者名/発表者名
      Kubota N., et al.
    • 雑誌名

      J.Clin.Invest. 114

      ページ: 917-927

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2004 実績報告書 2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Cloning of adiponectin receptors that mediate antidiabetic metabolic effects.2003

    • 著者名/発表者名
      Yamauchi, T, et al.
    • 雑誌名

      Nature 423

      ページ: 762-769

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Cytoskeletal reorganization induced by insulin : involvement of Grb2/Ash, Ras and phosphatidylinositol 3-kinase signaling.2003

    • 著者名/発表者名
      Tobe, K., et al.
    • 雑誌名

      Genes Cells 8

      ページ: 29-40

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Lack of insulin receptor substrate-2 causes progressive neointima for mation in response to vessel injury.2003

    • 著者名/発表者名
      Kubota, T., et al.
    • 雑誌名

      Circulation 107

      ページ: 3073-3080

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Impact of genetic background and ablation of insulin receptor substrate (IRS)-3 on IRS-2 knock-out mice.2003

    • 著者名/発表者名
      Terauchi, Y., et al.
    • 雑誌名

      J.Biol.Chem. 278

      ページ: 14284-14290

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Pdx1 expression in Irs2 deficient mouse B-cells is regulated in a strain-dependent manner.2003

    • 著者名/発表者名
      Suzuki, R., et al.
    • 雑誌名

      J.Biol.Chem. 278

      ページ: 43691-43698

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Cloning of adiponectin receptors that mediate antidiabetic metabolic effects.2003

    • 著者名/発表者名
      Yamauchi, T., et al.
    • 雑誌名

      Nature 423

      ページ: 762-769

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Lack of insulin receptor substrate-2 causes progressive neointima formation in response to vessel iniury.2003

    • 著者名/発表者名
      Kubota, T., et al.
    • 雑誌名

      Circulation 107

      ページ: 3073-3080

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Impact.of genetic background and ablation of insulin receptor substrate (IRS)-3 on IRS-2 knock-out mice.2003

    • 著者名/発表者名
      Terauchi, Y., et al.
    • 雑誌名

      J.Biol.Chem. 278

      ページ: 14284-14290

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Pdx1 expression in Irs2 deficient mouse β-cells is regulated in a strain-dependent manner.2003

    • 著者名/発表者名
      Suzuki, R., et al.
    • 雑誌名

      J.Biol.Chem. 278

      ページ: 43691-43698

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [産業財産権] Compositions and methods for the amelioration of Leptin resistance2004

    • 発明者名
      戸辺 一之, 鈴木 亮
    • 権利者名
      戸辺 一之, 鈴木 亮
    • 出願年月日
      2004-05-28
    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [産業財産権] Compositions and methods for the amelioration of leptin resistance2004

    • 発明者名
      戸部 一之, 鈴木 亮
    • 権利者名
      戸部 一之, 鈴木 亮
    • 出願年月日
      2004-05-28
    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [文献書誌] Suzuki, R.et al.: "Pdx1 expression in Irs2 deficient mouse β-cells is regulated in a strain-dependent manner."J.Biol.Chem.. 278. 43691-43698 (2003)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] Yamauchi, T.et al.: "Cloning of adiponectin receptors that mediate antidiabetic metabolic effects."Nature. 423. 762-769 (2003)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] Kubota, T.et al.: "Lack of insulin receptor substrate-2 causes progressive neointima formation in response to vessel injury."Circulation. 107. 3073-3080 (2003)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] Terauehi, Y.et al.: "Impact of genetic background and ablation of insulin receptor substrate (IRS)-3 on IRS-2 knock-out mice."J.Biol.Chem.. 278. 14284-14290 (2003)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] Tobe, K.et al.: "Cytoskeletal reorganization induced by insulin : involvement of Grb2/Ash, Ras and phosphatidylinositol 3-kinase signaling."Genes Cells. 8. 29-40 (2003)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書

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公開日: 2003-04-01   更新日: 2016-04-21  

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