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脂肪毒性によるインスリン分泌障害、膵β細胞過形成障害の分子機構の解明

研究課題

研究課題/領域番号 15390285
研究種目

基盤研究(B)

配分区分補助金
応募区分一般
研究分野 代謝学
研究機関東京大学

研究代表者

寺内 康夫  東京大学, 医学部附属病院, 助手 (40359609)

研究分担者 山内 敏正  東京大学, 医学部附属病院, 寄附講座教員(客員助教授) (40372370)
江藤 一弘  東京大学, 医学部附属病院, 医員
窪田 直人  東京大学, 医学部附属病院, 寄附講座教員(助手相当)
門脇 孝  東京大学, 医学部附属病院, 教授 (30185889)
江頭 一弘  東京大学, 医学部附属病院, 医員
研究期間 (年度) 2003 – 2004
研究課題ステータス 完了 (2004年度)
配分額 *注記
14,800千円 (直接経費: 14,800千円)
2004年度: 5,600千円 (直接経費: 5,600千円)
2003年度: 9,200千円 (直接経費: 9,200千円)
キーワードPPARγ / 中性脂肪含量 / インスリン分泌 / SREBP-1c / AMPキナーゼ / 高脂肪食 / グルコキナーゼ / IRS-2 / DNA microarray
研究概要

1.PPARγヘテロ欠損マウスで認められた膵島中性脂肪含量増加とインスリン分泌低下の分子機構の解明
高脂肪食下でPPARγヘテロ欠損マウスではグルコース応答性インスリン分泌が低下、膵島中性脂肪含量が増加。チアゾリジン薬投与にて、膵島中性脂肪含量は野生型マウスと同程度に改善、グルコース応答性インスリン分泌も改善。脂肪酸流入・脂肪酸酸化・脂肪合成に関わる遺伝子発現は野生型マウスと差を認めず。PPARγヘテロ欠損マウスでは血清レプチンが高値、またレプチン作用も亢進。膵島中性脂肪含量増加とインスリン分泌低下にレプチン作用が関与している可能性を想定。レプチン作用を欠失したob/obマウス遺伝的背景では、PPARγヘテロ欠損により耐糖能がより悪化、インスリン分泌が著明に低下。
2.膵島でのSREBP1過剰発現に伴うインスリン分泌低下の分子機構の解明
膵β細胞由来の細胞株INS-1細胞にSREBP-1cを過剰発現させた系では細胞内中性脂肪含量は61%増加、細胞内インスリン含量やインスリン遺伝子転写活性は不変、1mMグルコース下での基礎インスリン分泌は亢進、10mMグルコースに対する分泌は40%低下。AMPキナーゼアゴニストでAICAR低用量(300μM)存在下で、ACC活性低下、脂肪酸合成低下、脂肪酸酸化亢進、細胞内中性脂肪含量減少。膵β細胞特異的SREBP-1c過剰発現トランスジェニックマウスはインスリン分泌低下と糖尿病を呈し、その膵島では中性脂肪含量が増加していた。
3.高脂肪食負荷グルコキナーゼヘテロ欠損マウスで認められた膵β細胞過形成障害の分子機構の解明
チップ解析では高脂肪食負荷下で、野生型マウス膵島と比しグルコキナーゼヘテロ欠損マウス膵島で12490個中134個の遺伝子の発現が2倍以上に低下。中でもIRS-2の発現が18.4倍に著減、IGF1受容体遺伝子の発現も協調的に低下。この結果はRT-PCRおよびWestern blotにても確認。高脂肪食負荷IRS-2ヘテロ欠損マウスは高脂肪食負荷野生型マウスと同程度のインスリン抵抗性を呈したが、β細胞量増加が障害されていた。以上より、高脂肪食誘導性膵β細胞過形成にグルコキナーゼとIRS-2が重要であることが示された。

報告書

(3件)
  • 2004 実績報告書   研究成果報告書概要
  • 2003 実績報告書
  • 研究成果

    (8件)

すべて 2004 2003 その他

すべて 雑誌論文 (6件) 文献書誌 (2件)

  • [雑誌論文] Role of uncoupling protein-2 up-regulation and triglyceride accumulation in impaired glucose-stimulated insulin secretion in a beta-cell lipotoxicity model overexpressing sterol regulatory element-binding protein-1c.2004

    • 著者名/発表者名
      Yamashita T, et al.
    • 雑誌名

      Endocrinology 145

      ページ: 3566-3577

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2004 実績報告書 2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Pioglitazone reduces islet triglyceride content and restores impaired glucose-stimulated insulin secretion in heterozygous peroxisome proliferator-activated receptor-gamma-deficient mice on a high-fat diet.2004

    • 著者名/発表者名
      Matsui J, et al.
    • 雑誌名

      Diabetes 53

      ページ: 2844-2854

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2004 実績報告書 2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Insulin receptor substrate 2 plays a crucial role in beta cells and the hypothalamus.2004

    • 著者名/発表者名
      Kubota N, et al.
    • 雑誌名

      J.Clin.Invest. 114

      ページ: 917-927

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Both insulin signaling defects in the liver and obesity contribute to insulin resistance and cause diabetes in Irs2(-/-) mice.2004

    • 著者名/発表者名
      Suzuki R, et al.
    • 雑誌名

      J.Biol.Chem. 279

      ページ: 25039-25049

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Impact of genetic background and ablation of IRS-3 on IRS-2 knockout mice.2003

    • 著者名/発表者名
      Terauchi Y, et al.
    • 雑誌名

      J.Biol.Chem. 278

      ページ: 14284-14290

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Pdx1 expression in Irs2 deficient mouse beta-cells is regulated in a strain-dependent manner.2003

    • 著者名/発表者名
      Suzuki R, et al.
    • 雑誌名

      J.Biol.Chem. 278

      ページ: 43691-43698

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Terauchi Y, et al.: "Impact of genetic background and ablation of IRS-3 on IRS-2 knockout mice."J.Biol.Chem.. 278. 14284-14290 (2003)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] Suzuki R, et al.: "Pdx1 expression in Irs2 deficient mouse β-cells is regulated in a strain-dependent manner."J.Biol.Chem.. 278. 43691-43698 (2003)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書

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公開日: 2003-04-01   更新日: 2016-04-21  

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