感染による甲状腺遺伝子発現パターン変化と自己免疫発症との因果関係に関する研究

• 研究課題/領域番号: 15390296
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 内分泌学
• 研究機関: 国立感染症研究所
• 研究代表者: 鈴木 幸一 国立感染症研究所, 生体防御部, 室長 (20206478)
• 研究分担者: 武下 文彦 横浜市立大学, 分子生体防御学, 准教授 (60333572)
• 研究期間 (年度): 2003 – 2006
• 研究課題ステータス: 完了 (2006年度)
• 配分額: 12,500千円 (直接経費: 12,500千円); 2006年度: 3,000千円 (直接経費: 3,000千円); 2005年度: 3,000千円 (直接経費: 3,000千円); 2004年度: 3,200千円 (直接経費: 3,200千円); 2003年度: 3,300千円 (直接経費: 3,300千円)
• キーワード: 甲状腺 / 感染 / 自己免疫 / dsDNA / TLR / 自然免疫 / B-DNA / Toll様受容体 / dsRNA / ヨード / ホルモン合成 / ルシフェラーゼ / MHC / サイログロブリン / インターフェロン / バセドウ病

研究概要

甲状腺においては、ウイルス感染症に引き続いて亜急性甲状腺炎を発症し、さらにバセドウ病へと進展する症例も報告されているが、自己免疫疾患の発症における感染や組織傷害の関与は未だ明確になっていない。バセドウ病患者の濾胞上皮細胞に主要組織適合性抗原(MHC)class IIの異常発現が報告され、実験的にもMHCと甲状腺刺激ホルモン受容体(TSHR)をともに誘導した線維芽細胞でマウスを免疫するとバセドウ病が発症することが確認され、MHC異常発現が自己免疫発症の引き金になる可能性が強く示唆されている。我々は本研究において、感染や組織傷害にともなって、病原体や宿主細胞のゲノムから遊離・放出される二本鎖DNA(dsDNA)などの核酸成分が、甲状腺細胞などの自己免疫標的組織にI型インターフェロンや炎症性サイトカイン、ケモカインなどの分泌を誘導するとともに主要組織適合性遺伝子複合体(MHC)を初めとする様々な遺伝子発現を誘導し、in vivoで強いアジュバント作用を有することを示した。また、病原体構成成分を認識し自然免疫系を活性化する役割を担うToll様受容体が甲状腺濾胞上皮細胞や肥満細胞に機能的に発現することを示した。特に2本鎖RNA(dsRNA)やLPSによって自然免疫系が活性化するとともに、ヨードの取込みや甲状腺ホルモンの合成・分泌などの甲状腺内分泌機能は抑制される事が明らかとなった。これらのことから、感染を契機として、甲状腺機能低下を来すとともに、自然免疫系が活性化されることによってアジュバント効果が高まり、最終的に甲状腺自己抗原の提示とそれに対する抗原特異的獲得免疫系の発動を誘導して自己免疫を発症する誘因ともなる可能性が示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Toll-like receptor-MyD88 and Fe receptor pathways of mast cells mediate the thyroid dysfunctions observed during nonthyroidal illness (2007)
  • 著者名/発表者名: Rocchi R
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci USA 104 ページ: 6019-6024
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] 2006年における世界のハンセン病の現況について。 (2007)
  • 著者名/発表者名: 石井則久
  • 雑誌名: 日本ハンセン病学会誌 76 ページ: 19-28
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Toll-like receptor-MyD88 and Fc receptor pathways of mast cells mediate the thyroid dysfunctions observed during nonthyroidal illness. (2007)
  • 著者名/発表者名: Rocchi R, Kimura H, Tzou S-C, Kunavisarut T, Suzuki K, Rose NR, Pinchera A, Ladenson PW, Caturegli P.
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci USA 104(14) ページ: 6019-6024
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Muscle creatine kinase/SV 40 hybrid promoter for muscle-targeted long-term transgene expression. (2007)
  • 著者名/発表者名: Takeshita F
  • 雑誌名: Int.J.Mol.Med. 19 ページ: 309-309
• [雑誌論文] TLR9 expression and function is abolished by the cervical cancer-associated human papillomavirus type 16. (2007)
  • 著者名/発表者名: Hasan UA
  • 雑誌名: J.Immunol. 178 ページ: 3186-3186
• [雑誌論文] TLR-independent antiviral response induced by double-stranded B-DNA. (2006)
  • 著者名/発表者名: Ishii KJ
  • 雑誌名: Nat Immunol 7 ページ: 40-48
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Differential Regulation of Apical and Basal Iodide Transporters in the Thyroid by Thyroglobulin. (2006)
  • 著者名/発表者名: Suzuki K
  • 雑誌名: J Endocrinol 189 ページ: 247-255
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] High expression levels of Mycobacterium leprae pseudogenes are altered upon infection. (2006)
  • 著者名/発表者名: Suzuki K
  • 雑誌名: FEMS Microbiol Lett 259 ページ: 208-214
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Toll-like receptor adaptor molecules enhance DNA-raised adaptive immune responses against influenza and tumors through activation of innate immunity. (2006)
  • 著者名/発表者名: Takeshita F
  • 雑誌名: J Virol 80 ページ: 6218-6224
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Localization of CORO1A in the macrophages containing Mycobacterium leprae. (2006)
  • 著者名/発表者名: Suzuki K
  • 雑誌名: Acta Histochem Cytochem 39 ページ: 107-112
  • NAID: 110006203399
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] 世界のハンセン病の将来戦略。 (2006)
  • 著者名/発表者名: 鈴木幸一
  • 雑誌名: 日本ハンセン病学会誌 75 ページ: 23-29
  • NAID: 10017262089
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] 世界のハンセン病の現況。 (2006)
  • 著者名/発表者名: 石井則久
  • 雑誌名: 日本ハンセン病学会誌 75 ページ: 41-49
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Pendred症候群。 (2006)
  • 著者名/発表者名: 鈴木幸一
  • 雑誌名: 日本臨床、別冊、内分泌症候群 1 ページ: 371-373
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] 抗酸菌検査。 (2006)
  • 著者名/発表者名: 鈴木幸一
  • 雑誌名: 皮膚科の臨床 48 ページ: 1371-1375
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] 新たな結核検査 クオンティフエロン^【○!R】TB-2G。 (2006)
  • 著者名/発表者名: 石井則久
  • 雑誌名: 皮膚科の臨床 48 ページ: 1377-1380
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] ハンセン病制圧後のハンセン病対策戦略。 (2006)
  • 著者名/発表者名: 石井則久
  • 雑誌名: 日本ハンセン病学会誌 75 ページ: 239-248
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] らい菌の遺伝子診断の現状。 (2006)
  • 著者名/発表者名: 石井則久
  • 雑誌名: 日本ハンセン病学会誌 75 ページ: 261-264
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] A TLR-independent antiviral response induced by double-stranded B-DNA. (2006)
  • 著者名/発表者名: Ishii KJ, Coban C, Kato K, Takahashi K, Torii Y, Takeshita F, Ludwig H, Sutter G, Suzuki K, Hemmi H, Sto S, Yamamoto M, Uematsu S, Kawai T, Takeuchi O, Akira S.
  • 雑誌名: Nat Immunol 7(1) ページ: 40-48
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Differential Regulation of Apical and Basal Iodide Transporters in the Thyroid by Thyroglobulin (2006)
  • 著者名/発表者名: Suzuki K, Kohn LD.
  • 雑誌名: J Endocrinol 189 ページ: 247-255
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] High expression levels of Mycobacterium leprae pseudogenes are altered upon infection. (2006)
  • 著者名/発表者名: Suzuki K, Nakata N, Pham DB, Ishii N, Makino M.
  • 雑誌名: FEMS Microbiol Lett ページ: 259208-214
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Toll-like receptor adaptor molecules enhance DNA-raised adaptive immune responses against influenza and tumors through activation of innate immunity. (2006)
  • 著者名/発表者名: Takeshita F, Tanaka T, Matsuda T, Tozuka M, Takase K, Saha S, Matsui K, Ishii KJ, Coban C, Akira S, Ishii N, Suzuki K, Klinman DM, Okuda K, Sasaki S.
  • 雑誌名: J Virol. 80 ページ: 6218-6224
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Localization of CORO1A in the macrophages containing Mycobacterium leprae. (2006)
  • 著者名/発表者名: Suzuki.K, Takeshita F, Nakata N, Ishii N, Makino M.
  • 雑誌名: Ada Histochem Cytochem 39(4) ページ: 107-112
  • NAID: 110006203399
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Differential Regulation of Apical and Basal Iodide Transporters in the Thyroid by Thyroglobulin. (2006)
  • 著者名/発表者名: SuzukiK
  • 雑誌名: F Endocrinol 189 ページ: 247-247
• [雑誌論文] High expression levels of Mycobacterium leprae pseudogenes are altered upon infection. (2006)
  • 著者名/発表者名: SuzukiK
  • 雑誌名: FEMS Microbiol Lett 259 ページ: 208-208
• [雑誌論文] Activator protein 1-mediated transcriptional regulation strategy sustains long-term expression of a xenogeneic gene product in vivo : An implication for gene therapy targeting congenital protein deficiencies. (2006)
  • 著者名/発表者名: Sasaki S
  • 雑誌名: Int. J.Mol.Med. 18 ページ: 289-289
• [雑誌論文] Multivalent DNA vaccine protects mice against pulmonary infection caused by Pseudomonas aeruginosa. (2006)
  • 著者名/発表者名: Saha S
  • 雑誌名: Vaccine 24 ページ: 6240-6240
• [雑誌論文] A fused gene of nucleoprotein (NP) and herpes simplex virus genes (VP22) induces highly protective immunity against different subtypes of influenza virus. (2006)
  • 著者名/発表者名: Saha S
  • 雑誌名: Virology 35 ページ: 48-48
• [雑誌論文] 新たな結核検査 クオンティフェロン【○!R】TB-2G。 (2006)
  • 著者名/発表者名: 石井則久
  • 雑誌名: 皮膚科の臨床 48 ページ: 1377-1377
• [雑誌論文] A TLR-independent antiviral response induced by double-stranded B-DNA (2006)
  • 著者名/発表者名: Ishii KJ
  • 雑誌名: Nat Immunol 7(1) ページ: 40-40
• [雑誌論文] Differential Regulation of Apical and Basal Iodide Transporters in the Thyroid by Thyroglobulin (2006)
  • 著者名/発表者名: Suzuki K
  • 雑誌名: J Endocrinol (印刷中)
• [雑誌論文] Pendred症候群 (2006)
  • 著者名/発表者名: 鈴木幸一
  • 雑誌名: 日本臨床 (印刷中)
• [雑誌論文] Expression of class II Major Histocompatibility Complex molecules on thyrocytes does not cause spontaneous thyroiditis but mildly increases its severity after immunization. (2005)
  • 著者名/発表者名: Kimura H
  • 雑誌名: Endocrinology. 146(3) ページ: 1154-1162
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Interleukin-12 driven primary hypothyroidism : the contrasting roles of two Th1 cytokines (IL-12 and IFNγ). (2005)
  • 著者名/発表者名: Kimura H
  • 雑誌名: Endocrinology. 146(8) ページ: 3642-3651
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] TRAF4 acts as a silencer in TLR-mediated signaling through the association with TRAF6 and TRIF. (2005)
  • 著者名/発表者名: Takeshita F
  • 雑誌名: Eur J Immunol 35(8) ページ: 2477-2485
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] ペンドレット症候群の病態の解明とペンドリンの生理学的役割。 (2005)
  • 著者名/発表者名: 吉田明雄
  • 雑誌名: ホルモンと臨床 53 ページ: 67-74
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] 自己免疫動物モデルによる甲状腺免疫学の進歩。 (2005)
  • 著者名/発表者名: 木村博昭
  • 雑誌名: ホルモンと臨床 53 ページ: 37-41
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] ハンセン病基礎医学研究のトピックス。 (2005)
  • 著者名/発表者名: 牧野正彦
  • 雑誌名: 日本ハンセン病学会誌 74 ページ: 3-22
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Na/Iシンポーター遺伝子とPDS遺伝子。 (2005)
  • 著者名/発表者名: 鈴木幸一
  • 雑誌名: 日本臨床、増刊号10、臨床分子内分泌学3-甲状腺・副甲状腺・骨内分泌代謝系 63 ページ: 20-23
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Expression of class II Major Histocompatibility Complex molecules on thyrocytes does not cause spontaneous thyroiditis but mildly increases its severity after immunization. (2005)
  • 著者名/発表者名: Kimura H, Kimura M, Tzou SC, Chen Y-C, Suzuki K, Rose NR, Caturegli P.
  • 雑誌名: Endocrinology 146(3) ページ: 1154-1162
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Interleukin-12 driven primary hypothyroidism : the contrasting roles of two Th1 cytokines (IL-12 and IFNγ). (2005)
  • 著者名/発表者名: Kimura H, Tzou SC, Rocchi R, Kimura M, Suzuki K, Parlow AF, Rose NR, Caturegli P.
  • 雑誌名: Endocrinology 146(8) ページ: 3642-3651
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] TRAF4 acts as a silencer in TLR-mediated signaling through the association with TRAF6 and TRIF. (2005)
  • 著者名/発表者名: Takeshita F, Ishii KJ, Kobiyama K, Kojima Y, Coban C, Sasaki S, Ishii N, Klinman DM, Okuda K, Akira S, Suzuki K.
  • 雑誌名: Eur J Immunol 35(8) ページ: 2477-2485
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Expression of class II Major Histocompatibility Complex molecules on thyrocyt does not cause spontaneous thyroiditis but mildly increases its severity after immunization. (2005)
  • 著者名/発表者名: Kimura H
  • 雑誌名: Endocrinology 146(3) ページ: 1154-1154
• [雑誌論文] Interleukin-12 driven primary hypothyroidism : the contrasting roles of two Th1 cytokines (IL-12 and IFNγ) (2005)
  • 著者名/発表者名: Kimura H
  • 雑誌名: Endocrinology 146(8) ページ: 3642-3642
• [雑誌論文] TRAF4 acts as a silencer in TLR-mediated signaling through the association with TRAF6 and TRIF (2005)
  • 著者名/発表者名: Takeshita F
  • 雑誌名: Eur J Immunol 35(8) ページ: 2477-2477
• [雑誌論文] 自己免疫動物モデルによる甲状腺免疫学の進歩 (2005)
  • 著者名/発表者名: 木村博昭
  • 雑誌名: ホルモンと臨床 53 ページ: 37-37
• [雑誌論文] ハンセン病基礎医学研究のトピックス (2005)
  • 著者名/発表者名: 牧野正彦
  • 雑誌名: 日本ハンセン病学会誌 75 ページ: 3-3
• [雑誌論文] Na/Iシンポーター遺伝子とPDS遺伝子 (2005)
  • 著者名/発表者名: 鈴木幸一
  • 雑誌名: 日本臨床 63(10) ページ: 20-20
• [雑誌論文] 世界のハンセン病の将来戦略 (2005)
  • 著者名/発表者名: 鈴木幸一
  • 雑誌名: 日本ハンセン病学会誌 75 ページ: 23-23
  • NAID: 10017262089
• [雑誌論文] 世界のハンセン病の現況 (2005)
  • 著者名/発表者名: 石井則久
  • 雑誌名: 日本ハンセン病学会誌 75 ページ: 41-41
• [雑誌論文] Combination of DNA vaccine and adenovirus vector by cutaneous administration induced strong HIV-specific cellular immune responses in mice (2005)
  • 著者名/発表者名: Takakura M
  • 雑誌名: Vaccine 23(7) ページ: 847-847
• [雑誌論文] Comparison of antigen-specific cellular immune responses between individual PBMCs and splenocytes (2005)
  • 著者名/発表者名: Xin KQ
  • 雑誌名: Vaccine 23(7) ページ: 847-847
• [雑誌論文] Prime-boost vaccination with plasmid DNA and a chimeric adenovirus type 5 vector with type 35 fiber induces protective immunity against HIV (2005)
  • 著者名/発表者名: Xin KQ
  • 雑誌名: Gene Ther 12(24) ページ: 1769-1769
• [雑誌論文] Hyperproduction of IFN-gamma by CpG oligodeoxynucleotide-induced exacerbation of atopic dermatitis-like skin lesion in some NC/Nga mice (2005)
  • 著者名/発表者名: Takakura M
  • 雑誌名: J Invest Dermatol 125(6) ページ: 1156-1156
• [雑誌論文] CpG RNA : identification of novel single-stranded RNA that stimulates human CD14+CD11c+ monocytes (2005)
  • 著者名/発表者名: Sugiyama T
  • 雑誌名: J Immunol 174(4) ページ: 2273-2273
• [雑誌論文] TLR9遺伝子の転写制御 (2005)
  • 著者名/発表者名: 武下文彦
  • 雑誌名: 臨床免疫 44(2) ページ: 131-131
• [雑誌論文] Mechanism of iodide/chloride exchange by Pendrin. (2004)
  • 著者名/発表者名: Yoshida A
  • 雑誌名: Endocrinology 145 ページ: 4301-4308
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Transcriptional regulation of the human Toll-like receptor 9 gene. (2004)
  • 著者名/発表者名: Takeshita F
  • 雑誌名: J Immunol 173 ページ: 2552-2561
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] he 90k protein increases MHC class I expression and is regulated by hormones, γ-interferon and double strand polynucleotides. (2004)
  • 著者名/発表者名: Grassadonia A
  • 雑誌名: Endocrinology 145 ページ: 4727-4736
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Signal transduction pathways mediated by the interaction of CpG DNA with toll-like receptor 9 (2004)
  • 著者名/発表者名: Takeshita F
  • 雑誌名: Semin Immunol 16 ページ: 17-22
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Mechanism of iodide/chloride exchange by Pendrin. (2004)
  • 著者名/発表者名: Yoshida A, Hisatome I, Taniguchi S, Sasaki N, Yamamoto Y, Miake J, Fukui H, Shimizu H, Okamura T, Okuda T, Igawa O, Green ED, Kohn LD, Suzuki K.
  • 雑誌名: Endocrinology 145 ページ: 4301-4308
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Transcriptional regulation of the human Toll-like receptor 9 gene. (2004)
  • 著者名/発表者名: Takeshita F, Suzuki K, Sasaki S, Ishii N, Klinman DM, Ishii KJ.
  • 雑誌名: J Immunol 173 ページ: 2552-2561
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] The 90k protein increases MHC class I expression and is regulated by hormones, y-interferon and double strand polynucleotides. (2004)
  • 著者名/発表者名: Grassadonia A, Tinari N, Fiorentino B, Suzuki K, Nakazato M, De Tursi M, Giuliani C, Napolitano G, Singer DS, Iacobelli S, Kohn LD.
  • 雑誌名: Endocrinology 145 ページ: 4727-4736
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Signal transduction pathways mediated by the interaction of CpG DNA with toll-like receptor 9. (2004)
  • 著者名/発表者名: Takeshita F, Gursel I, Ishii KJ, Suzuki K, Gursel M, Klinman DM.
  • 雑誌名: Semin Immunol 16 ページ: 17-22
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Expression of human pendrin in diseased thyroids. (2003)
  • 著者名/発表者名: Kondo T
  • 雑誌名: J Histochem Cytochem 51 ページ: 167-173
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Thyrocytes, but not C cells, actively undergo growth and folliculogenesis at the periphery of thyroid tissue fragments in three-dimensional collagen gel culture (2003)
  • 著者名/発表者名: Toda S
  • 雑誌名: Cell Tissue Res 312 ページ: 281-289
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] 甲状腺濾胞形成機構研究の新しい展開。 (2003)
  • 著者名/発表者名: 鈴木幸一
  • 雑誌名: ホルモンと臨床 51 ページ: 3-10
  • NAID: 80015784313
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] サイログロブリンによる甲状腺濾胞機能のネガティブフィードバック調節機構。 (2003)
  • 著者名/発表者名: 鈴木幸一
  • 雑誌名: 内分泌・糖尿病科 16 ページ: 172-183
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] ペンドレッド症候群とPDS遺伝子異常症。 (2003)
  • 著者名/発表者名: 鈴木幸一
  • 雑誌名: 内分泌・糖尿病科 17 ページ: 410-416
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Expression of human pendrin in diseased thyroids. (2003)
  • 著者名/発表者名: Kondo T, Nakamura N, Suzuki K, Murata S, Muramatsu A, Kawaoi A, Katoh R.
  • 雑誌名: J Histochem Cytochem 51 ページ: 167-173
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Thyrocytes, but not C cells, actively undergo growth and folliculogenesis at the periphery of thyroid tissue fragments in three-dimensional collagen gel culture. (2003)
  • 著者名/発表者名: Toda S, Aoki S, Suzuki K, Watanabe K, Koike K, Koike N, Sugihara H.
  • 雑誌名: Cell Tissue Res 312 ページ: 281-289
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [図書] ハンセン病 (Hansen's disease, Leprosy)。良くわかる病態生理9.皮膚疾患(川田暁 編) (2007)
  • 著者名/発表者名: 石井則久
  • 出版者: 日本医事新報社 (in press)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より