Stat3を介する、好中球造血制御機構と白血病発症機構の解明

• 研究課題/領域番号: 15390302
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 血液内科学
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 下田 和哉 九州大学, 大学病院, 助手 (90311844)
• 研究分担者: 松田 正 北海道大学, 大学院・薬学研究院, 教授 (20212219) ; 原田 実根 九州大学, 大学院・医学研究院, 教授 (00019621) ; 長藤 宏司 九州大学, 大学病院, 助手 (60343323) ; 宮本 敏浩 九州大学, 大学病院, 助手 (70343324)
• 研究期間 (年度): 2003 – 2004
• 研究課題ステータス: 完了 (2004年度)
• 配分額: 12,400千円 (直接経費: 12,400千円); 2004年度: 5,900千円 (直接経費: 5,900千円); 2003年度: 6,500千円 (直接経費: 6,500千円)
• キーワード: G-CSF / C / EBP α / Stat3 / ERK / SOCS3 / granulopoiesis / EBPα / 好中球

研究概要

好中球の増殖、分化に必須なG-CSFは細胞内で主にStat3を活性化する。G-CSF刺激で好中球に分化する細胞株32DC13と、これにdominat-negative型Stat3を導入することによりG-CSFで分化せず増殖するようになるdnStat3/32DC13において、G-CSF刺激後に誘導される遺伝子の違いをマイクロアレイを用いて検討し、Stat3がc/EBPαの転写を誘導することを見出した。dnStat3/32DC13にc/EBPαを強制発現させると、好中球へ分化した。しかし、ミエロペルオキダーゼなどの遺伝子発現は回復せず、これらG-CSFにより発現が誘導される遺伝子の一部は、c/EBPα以外により調節されていることが判明した。
次にStat3の造血における役割を、血球特異的Stat3欠損マウスを用いて検討した。Stat3が欠損しても好中球系細胞は存在し、(減少ではなく)むしろ増加していた。骨髄細胞を用いたin vitroでのコロニー形成能、細胞増殖能は、Stat3が欠損するとG-CSFに対する反応性がより亢進していた。Stat3欠損細胞では、定常時にも好中球は活性化されており、しかもG-CSFの刺激は増強されていたので、MAPキナーゼの検討を行った。Stat3欠損骨髄細胞においては、Erkの恒常的活性化が見られ、G-CSFで刺激するとその活性化がコントロールマウスと比べ増強した。また、MAPキナーゼの阻害剤を添加すると、G-CSF刺激により増強されていた骨髄細胞のコロニー形成、増殖能がコントロールマウスと同程度まで低下した。これらのことから、G-CSF刺激で活性化されるStat3は、G-CSFのシグナルを負に制御すること、G-CSFによる好中球造血にはStatではなく、MAPキナーゼを介する経路が主に働いていることが判明した。

研究成果

• [雑誌論文] The roles of Stat3 and ERK in G-CSF signaling. (2005)
  • 著者名/発表者名: Kamezaki K
  • 雑誌名: Stem Cells 23 ページ: 252-263
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] The roles of Stat3 and ERK in G-CSF signaling. (2005)
  • 著者名/発表者名: Kamezaki K, Shimoda K, Numata A, Haro T, Kakumitsu H, Yoshie M, Yamamoto M, Takeda K, Matsuda T, Akira S, Ogawa K, Harada M
  • 雑誌名: Stem Cells 23 ページ: 252-263
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] The roles of Stat3 and ERK in G-CSF signaling. (2005)
  • 著者名/発表者名: Kamezaki H
  • 雑誌名: Stem Cells 23 ページ: 252-263
• [雑誌論文] Physical and functional interactions between Daxx and DNA methyltransferasel associated protein, DMAP. (2004)
  • 著者名/発表者名: Muromoto R
  • 雑誌名: J Immunol 172 ページ: 2985-2993
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Tyk2 is essential for IFN-a-induced gene expression in mast cells. (2004)
  • 著者名/発表者名: Mori Y
  • 雑誌名: International Archives of Allergy and Immunology 134 ページ: 25-29
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Physical and Functional Interactions between Daxx and TSG101. (2004)
  • 著者名/発表者名: Muromoto R
  • 雑誌名: Biochem.Biophys.Res.Commun. 316 ページ: 827-833
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Tyk2 interacts with and phosphorylates Rack-1, a WD motif containing protein. (2004)
  • 著者名/発表者名: Haro T
  • 雑誌名: J Immunol 173 ページ: 1151-1157
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Hapten-Induced Contact Hypersensitivity is enhanced in Tyk2-Deficient Mice. (2004)
  • 著者名/発表者名: Hosogia M
  • 雑誌名: J Dermatol Sci 36 ページ: 51-56
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Human Cord Blood- and Bone Marrow-derived CD34^+ Cells Regenerate Gastrointestinal Epithelial Cells. (2004)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa F
  • 雑誌名: FASEB Journal 18 ページ: 1958-1960
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] The role of Tyk2, Stat1 and Stat4 in LPS-induced endotoxin signals. (2004)
  • 著者名/発表者名: Kamezaki K
  • 雑誌名: Int Immunol 16 ページ: 1173-1179
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Physical and functional interactions between Daxx and DNA methyltra nsferase1 associated protein, DMAP. (2004)
  • 著者名/発表者名: Muromoto R, Sugiyama K, Takachi A, Imoto S, Sato N, Yamamoto T, Oritani K, Shimoda K, Matsuda T
  • 雑誌名: J Immunol 172 ページ: 2985-2993
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Tyk2 is essential for IFN-a-induced gene expression in mast cells. (2004)
  • 著者名/発表者名: Mori Y, Hirose K, Suzuki K, Nakajima H, Seto Y, Ikeda K, Shimoda K, Nakayama K, Saito Y, Iwamoto I
  • 雑誌名: International Archives of Allergy and Immunology 134 ページ: 25-29
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Physical and Functional Interactions between Daxx and TSG101 (2004)
  • 著者名/発表者名: Muromoto R, Sugiyama K, Yamamoto T, Oritani K, Shimoda K, Matsuda T
  • 雑誌名: Biochem.Biophys.Res.Commun. 316 ページ: 827-833
  • NAID: 120000966782
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Tyk2 interacts with and phosphorylates Rack-1, a WD motif containing protein. (2004)
  • 著者名/発表者名: Haro T, Shimoda K, Kakumitsu H, Kamezaki K, Numata A, Ishikawa F, Sekine Y, Muromoto R, Matsuda T, Harada M
  • 雑誌名: J Immunol 173 ページ: 1151-1157
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Hapten-Induced Contact Hypersensitivity is enhanced in Tyk2-Deficient Mice. (2004)
  • 著者名/発表者名: Hosogia M, Tonogaito H, Aioi A, Hamada K, Shimoda K, Muromoto R, Matsuda T, Miyachi Y
  • 雑誌名: J Dermatol Sci 36 ページ: 51-56
  • NAID: 10016185143
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Human Cord Blood- and Bone Marrow-derived CD34^+ Cells Regenerate Gastrointestinal Epithelial Cells. (2004)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa F, Yasukawa M, Yoshida S, Nakamura K, Nagatoshi Y, Kanemaru T, Shimoda K, Shimoda S, Miyamoto T, Okamura J, Shultz L.D, Harada M
  • 雑誌名: FASEB Journal 18 ページ: 1958-1960
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] The role of Tyk2, Stat1 and Stat4 in LPS-induced endotoxin signals. (2004)
  • 著者名/発表者名: Kamezaki K, Shimoda K, Numata A, Matsuda T, Nakayama K, Harada M
  • 雑誌名: Int Immunol 16 ページ: 1173-1179
  • NAID: 10013425510
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Physical and functional interactions between Daxx and DNA methyltransferase1 associated protein, DMAP. (2004)
  • 著者名/発表者名: Muromoto R
  • 雑誌名: J Immunol 172 ページ: 2985-2993
• [雑誌論文] Physical and Functional Interactions between Daxx and TSG101. (2004)
  • 著者名/発表者名: Muromoto R
  • 雑誌名: Biochem.Biophys.Res.Commun, 316 ページ: 827-833
• [雑誌論文] The role of Tyk2, Stat1 and Stat 4 in LPS-induced endotoxin signals. (2004)
  • 著者名/発表者名: Kamezaki K
  • 雑誌名: Int Immunol 16 ページ: 1173-1179
• [雑誌論文] Enhanced Th2 Cell-mediated Allergic Inflammation in Tyk2-deficient Mice. (2003)
  • 著者名/発表者名: Seto Y
  • 雑誌名: J Immunol 170 ページ: 1077-1083
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Daxx enhances Fas-mediated apoptosis in a murine pro-B cell line, BAF3. (2003)
  • 著者名/発表者名: Muromoto R
  • 雑誌名: FEBS Letters 540 ページ: 223-228
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] The lipocalin 24p3, which is an essential molecule in IL-3 withdrawal-induced apoptosis, is not required in the G-CSF withdrawal-induced apoptosis. (2003)
  • 著者名/発表者名: Kamezaki K
  • 雑誌名: Eur J Haematol 71 ページ: 412-417
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Intracellular signal transduction of interferon on the suppression of haematopoietic progenitor cell growth. (2003)
  • 著者名/発表者名: Kato K
  • 雑誌名: Br J Haematol 123 ページ: 528-535
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Influence of transplanted dose of GD56+cells on development of graft-versus-host disease in patients receiving G-CSF-mobilized perip heral blood progenitor cells from HLA-identical sibling donors. (2003)
  • 著者名/発表者名: Yamasaki S
  • 雑誌名: Bone Marrow Transplantaion 32 ページ: 505-510
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Limitin, an interferon-like cytokine, transduces inhibitory signals on B-cell growth through activation of Tyk2, but not Statl, followed by the induction and nuclear translocation of Daxx. (2003)
  • 著者名/発表者名: Aoki K
  • 雑誌名: Exp Hematol 31 ページ: 1317-1322
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] G-CSF does not stimulate leukemic stem cells in vivo. (2003)
  • 著者名/発表者名: Asano Y
  • 雑誌名: J Clin Exp Hematopathology 43 ページ: 49-51
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Enhanced Th2 Cell-mediated Allergic Inflammation in Tyk2-deficient Mice. (2003)
  • 著者名/発表者名: Seto Y, Nakajima H, Suto A, Shimoda K, Saito Y, Nakayama KI, Iwamoto I
  • 雑誌名: J Immunol 170 ページ: 1077-1083
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Daxx enhances Fas-mediated apoptosis in a murine pro-B cell line, BAF3. (2003)
  • 著者名/発表者名: Muromoto R, Yamamoto T, Yumioka T, Sekine Y, Sugiyama K, Shimoda K, Oritani K, Matsuda T
  • 雑誌名: FEBS Letters. 540 ページ: 223-228
  • NAID: 120000973629
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] The lipocalin 24p3, which is an essential molecule in IL-3, withdrawal-induced apoptosis, is not required in the G-CSF withdrawal-induced apoptosis. (2003)
  • 著者名/発表者名: Kamezaki K, Shimoda K, Numata A, Aoki K, Kato K, Takase K, Nakajima H, Ihara K, Haro T, Ishikawa F, Imamura R, Miyamoto T, Nagafuji K, Gondo H, Hara T, Harada M
  • 雑誌名: Eur J Haematol 71 ページ: 412-417
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Intracellular signal transduction of interferon on the suppression of haematopoietic progenitor cell growth. (2003)
  • 著者名/発表者名: Kato K, Kamezaki K, Shimoda K, Numata A, Haro T, Aoki K, Ishikawa F, Takase K, Ariyama H, Matsuda T, Miyamoto T, Nagafuji K, Gondo H, Nakayama KI, Harada M
  • 雑誌名: Br J Haemato 123 ページ: 528-535
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Influence of transplanted dose of CD56+cells on development of graft-versus-host disease in patients receiving G-CSF-mobilized peripheral blood progenitor cells from HLA-identical sibling donors. (2003)
  • 著者名/発表者名: Yamasaki S, Henzan H, Ohno Y, Yamanaka T, Iino T, Itou Y, Kuroiwa M, Maeda M, Kawano N, Kinukawa N, Miyamoto T, Nagafuji K, Shimoda K, Inada S, Hayashi S, Taniguchi S, Shibuya T, Gondo H, Otsuka T, Harada M
  • 雑誌名: Bone Marrow Transplantaion 32 ページ: 505-510
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Limitin, an interferon-like cytokine, transduces inhibitory signals on B-cell growth through activation of Tyk2, but not Stat1, followed by the induction and nuclear translocation of Daxx. (2003)
  • 著者名/発表者名: Aoki K, Shimoda K, Oritani K, Matsuda T, Kamezaki K, Muromoto R, Numata A, Tamiya S, Haro T, Ishikawa F, Takase K, Yamamoto T, Yumioka T, Miyamoto T, Nagafuji K, Gondo H, Nagafuchi S, Nakayama KI, Harada M
  • 雑誌名: Exp Hematol. 31 ページ: 1317-1322
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] G-CSF does not stimulate leukemic stem cells in vivo. (2003)
  • 著者名/発表者名: Asano Y, Numata A, Takase K, Shimoda K, Gondo H, Okamura T, Kinukawa N, Niho Y
  • 雑誌名: J Clin Exp Hematopathology 43 ページ: 49-51
  • NAID: 50000357842
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Signal transducers and activators of transcription 3 augments the transcriptional activity of CCAAT/enhancer binding protein a in G-CSF signaling pathway.
  • 著者名/発表者名: Numata A
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry (印刷中)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Physical and functional interactions between STAP-2/BKS and STAT5.
  • 著者名/発表者名: Sekine Y
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry (印刷中)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Transgenic Mice Overexpressing Murine Thrombopoietin Develop Myelofibosis and Osteosclerosis.
  • 著者名/発表者名: Kakumitsu H
  • 雑誌名: Leukemia Research (印刷中)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Signal transducers and activators of transcription 3 augments the transcriptional activity of CCAAT/enhancer binding protein a in G-CSF signaling pathway.
  • 著者名/発表者名: Numata A, Shimoda K, Kamezaki K,.Haro T, Kakumitsu H, Shide K, Kato K, Miyamoto T, Yamashita Y, Oshima Y, Nakajima H, Iwama A, Aoki K, Takase K, Gondo H, Mano H, Harada M
  • 雑誌名: JBC (in press)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Physical and functional interactions between STAP-2/BKS and STAT5.
  • 著者名/発表者名: Sekine Y, Yamamoto T, Yumioka T, Sugiyama K, Tsuji S, Oritani K, Shimoda K, Minoguchi M, Yoshimura A, Matsuda T
  • 雑誌名: JBC (in press)
  • NAID: 120000962160
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Transgenic Mice Overexpressing Murine Thrombopoietin Develop Myelofibrosis and Osteosclerosis.
  • 著者名/発表者名: Kakumitsu H, Kamezaki K, Shimoda K, Karube K, Haro T, Numata A, Shide K, Matsuda T, Oshima K, Harada M
  • 雑誌名: Leuk Res (in press)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Signal transducers are activators of transcription 3 augments the transcriptional activity of CCAAT/enhancer binding protein a in G-CSF signaling pathway.
  • 著者名/発表者名: Numata A
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry (印刷中)
• [雑誌論文] Physical and functional interactions between STAP-2/BKS and STAT5.
  • 著者名/発表者名: Sekine Y
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry (印刷中)
• [雑誌論文] Transgenic Mice Overexpressing Murine Thrombopoietin Develop Myelofibrosis and Osteosclerosis.
  • 著者名/発表者名: Kakumitsu H
  • 雑誌名: Leukemia Research (印刷中)
• [文献書誌] Aoki K, Shimoda K et al.: "Limitin, an interferon-like cytokine, transduces inhibitory signals on B-cell growth through activation of Tyk2, but not Statl, followed by the induction and nuclear translocation of Daxx."Experimaental Hematology. 31. 1317-1322 (2003)
• [文献書誌] Kato K, Kamezaki K, Shimoda K et al.: "Intracellular signal transduction of interferon on the suppression of haematopoietic progenitor cell growth."British Journal of Haematology. 123. 528-535 (2003)
• [文献書誌] Kamezaki K, Shimoda K et al.: "The lipocalin 24p3, which is an essential molecule in IL-3 withdrawal-induced apoptosis, is not required in the G-CSF withdrawal-induced apoptosis."European Journal of Haematology. 71. 412-417 (2003)
• [文献書誌] Seto Y, Nakajima H, Suto A, Shimoda K, et al.: "Enhanced Th2 Cell-mediated Allergic Inflammation in Tyk2-deficient Mice."Journal of Immunology. 170. 1077-1083 (2003)
• [文献書誌] Muromoto R, Shimoda K et al.: "Physical and functional interactions between Daxx and DNA methyltransferasel associated protein, DMAP."Journal of Immunology. 印刷中. (2004)