| 研究課題/領域番号 |
15390306
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
血液内科学
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| 研究機関 | 山梨大学 (2004-2005)
自治医科大学 (2003) |
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研究代表者 |
小松 則夫 山梨大学, 医学部附属病院, 教授 (50186798)
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| 研究分担者 |
桐戸 敬太 山梨大学, 医学部附属病院, 助教授 (90306150)
永井 正 自治医科大学, 医学部, 助教授 (40237483)
森 政樹 自治医科大学, 医学部, 講師 (00337346)
内田 美栄 自治医科大学, 医学部, 助手 (80316520)
外島 正樹 自治医科大学, 医学部, 助手 (00306151)
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| 研究期間 (年度) |
2003 – 2005
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| 研究課題ステータス |
完了 (2005年度)
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| 配分額 *注記 |
14,700千円 (直接経費: 14,700千円)
2005年度: 4,300千円 (直接経費: 4,300千円)
2004年度: 5,000千円 (直接経費: 5,000千円)
2003年度: 5,400千円 (直接経費: 5,400千円)
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| キーワード | FKHRL1 / FOXO3a / TRAIL / APL / apoptosis / drug-sensitivity / autocrine / all-trans retinoic acid / 慢性骨髄性白血病 / imatinib / 薬剤耐性 / DNAマイクロアレイ / アポトーシス / 造血 / siRNA / トランスジェニックマウス |
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| 研究概要 |
FKHRL1はForkhead Familyに属する転写因子で、線虫のもつ寿命関連分子DAF-16のヒトオルソログで、細胞内でPI3K/Akt/Gskシグナル伝達経路の下流に存在し、Akt/Gskによる直接的なリン酸化によって細胞質内に留まり、転写因子としての機能を喪失する。FKHRL1のリン酸化による不活性化は前立腺癌や慢性骨髄性白血病(CML)などでみられ、我々は本研究において、1)CML細胞のBCR-ABLからのシグナル伝達経路の下流にFKHRL1が存在し、恒常的にリン酸化を受けて恒常的に不活性化されていること、2)これらの細胞にBCR-ABLの特異的inhibitorであるイマチニブを投与するとBCR-ABLからのシグナルが遮断され、FKHRL1は脱リン酸化されて転写因子としての機能を発揮し、アポトーシスを誘導すること、3)イマチニブ耐性のCML細胞ではイマチニブ投与によってもFKHRL1のリン酸化は解除されず、アポトーシスが誘導されないこと、4)イマチニブ耐性CML細胞株に活性型FKHRL1を核内で強制発現させるとアポトーシスが誘導されること、5)それにはFKHRL1によるTRAIL(TNF-related apoptosis-inducing ligand)の発現誘導が重要であることを明らかにした。さらにオールトランスレチノイン酸(ATRA)による急性前骨髄球性白血病(APL)細胞のアポトーシス誘導にもFKHRL1の活性化とそれによるTRAILの発現誘導が中心的役割を担っていることを明らかにした。したがってFKHRL1によるTRAILの誘導が抗癌剤による抗腫瘍効果を発揮するのに重要であり、イマチニブ耐性CML細胞やATRA耐性APL細胞に対してもFKHRL1やその下流分子であるTRAILを細胞内に発現させることによってこれらの薬剤に対する耐性を克服できる可能性がある。
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