研究課題
基盤研究(B)
抗リン脂質抗体症候群(Antiphospholipid syndrome:以下APS)はβ_2グリコプロテインI(以下β_2GPI)依存性抗カルジオリピン抗体(以下抗CL/β_2GPI抗体)をはじめとする抗リン脂質抗体と総称される一群の自己抗体が引き起こす自己免疫性血栓性疾患である。血管内皮細胞や単球系細胞に直接作用し、凝固のイニシエーターである組織因子(tissue factor:以下TF)を細胞表面に発現することにより凝固系を活性化することにより、易血栓性が誘導されることが知られている。抗リン脂質抗体の主要な対応抗原として、β_2GPIやプロトロンビン等の、リン脂質に結合した凝固・線溶を制御するタンパクがあげられるが、抗体が結合した後の細胞刺激シグナルについては明らかにされていない点が多い。今回我々は、抗リン脂質抗体による細胞刺激シグナルについて検討を行った。抗CL/β_2GPI抗体の刺激によりヒト末梢血単核球で発現が増強する遺伝子発現の挙動について、cDNAアレイおよびリアルタイムPCRを用いて検討を行った。その結果、MAPK経路が抗CL/β_2GPI抗体刺激によるTF発現に関わっていることが示唆された。さらに、単球系細胞株RAW264.7を用い抗CL/β_2GPI抗体刺激によるMAPK経路のリン酸化についてウエスタンブロッティング法で検討したところ、p38 MAPKのリン酸化およびNFκB活性化が認められた。また特異的p38阻害薬(SB203580)によりp38 MAPKリン酸化が阻害され、TF発現も抑制された。また、抗CL/β_2GPI抗体によるp38 MAPKリン酸化は、β_2GPIの非存在下では認められなかった。以上の結果より、p38 MAPK経路は、抗リン脂質抗体刺激による単球からのTF発現に重要な役割を果たしていると考えられ、また、p38 MAPK経路の制御は、APS患者の血栓向性に対する新たな治療法と成り得る可能性が示唆された。TFを中心にした向凝固性の蛋白誘導の細胞内刺激伝達システムをより詳細に解析することにより、抗リン脂質抗体症候群発症のメカニズムを解明するのみならず、難治性である抗リン脂質抗体症候群の新しい治療法の確立が期待される。p38 MAPK経路の制御によるTF発現の制御は、抗リン脂質抗体症候群の血栓向性にたいする特異的な治療の一つとなる可能性がある。
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