| 研究課題/領域番号 |
15390311
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
膠原病・アレルギー・感染症内科学
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| 研究機関 | 東京医科歯科大学 |
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研究代表者 |
上阪 等 東京医科歯科大学, 大学院・ 医歯学総合研究科, 助教授 (00251554)
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| 研究分担者 |
宮坂 信之 東京医科歯科大学, 大学院・ 医歯学総合研究科, 教授 (30157622)
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| 研究期間 (年度) |
2003 – 2004
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| 研究課題ステータス |
完了 (2004年度)
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| 配分額 *注記 |
12,200千円 (直接経費: 12,200千円)
2004年度: 5,800千円 (直接経費: 5,800千円)
2003年度: 6,400千円 (直接経費: 6,400千円)
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| キーワード | 関節リウマチ / 細胞周期 / サイクリン依存性キナーゼ / 増殖抑制 / ノックアウトマウス / 遺伝子治療 |
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| 研究概要 |
サイクリン依存性キナーゼ・インヒビター(CDKI)p16^<INK4a>またはp21^<Cip1>遺伝子の滑膜組織での強制発現は、関節リウマチ(RA)の動物モデル治療に有効であった。CDKIの主な機能は細胞周期の進行を停止させることであるが、その増殖抑制作用は治療を受けた関節での炎症抑制を伴った。その後、p21^<Cip1>がCDK活性を抑制するだけでなく、c-Jun N末端キナーゼ(JNK)などの細胞内シグナル伝達経路をダウンレギュレートすることを我々は見出した。p16^<INK4>・と他の分子との相互作用に関する確かな証拠がないにもかかわらず、p16^<INK4>はリウマチ性滑膜繊維芽細胞(RSF)により産生される特定炎症性分子を抑制した。それらの一部はp16^<INK4a>とp21^<Cip1>によって共有されているため、それらの活性に対するCDK4/6活性の直接の影響を検証した。いずれの分子の遺伝子導入も細胞周期の進行を阻害し、MMP-3およびMCP-1の産生を抑制した。p21^<Cip1>とは異なり、p16^<INK4a>ないしp18^<1NK4c>は、IL-1R1発現を阻害せず、またJNKとは結合しなかった。p18^<INK4c>によるCDK4/6阻害、もしくは合成CDK4/6インヒビターも、これらの炎症メディエーターをダウンレギュレートした。これらは、CDK4活性が上昇した場合、アップレギュレートされた。MMP-3の制御は、mRNAレベルであったが、MCP-1は異なった。CDK依存性Rbリン酸化の阻害を模倣した活性型Rbの導入は、これらのmRNAレベルを変化させることなく、両者の産生を抑制した。RSFにおけるCDK4/6阻害は、MCP-1およびMMP-3産生をダウンレギュレートさせ、次にこれはCDK4活性の上昇によりアッブレギュレートされた。MMP-3産生は、主にキナーゼ活性により、Rb非依存的にmRNAレベルで制御されたが、MCP-1産生の制御はRbを介していた。細胞周期タンパク質群が多様な経路で炎症メディエーターと関連することを示している。
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