個体の高次生命機能の発達/分化におけるDNA損傷修復機能に関する研究

• 研究課題/領域番号: 15390323
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 小児科学
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 水谷 修紀 東京医科歯科大学, 大学院・医歯学総合研究科, 教授 (60126175)
• 研究分担者: 長澤 正之 東京医科歯科大学, 大学院・医歯学総合研究科, 講師 (90262196) ; 峯岸 克行 東京医科歯科大学, 大学院・医歯学総合研究科, 助教授 (10343154)
• 研究期間 (年度): 2003 – 2004
• 研究課題ステータス: 完了 (2004年度)
• 配分額: 14,800千円 (直接経費: 14,800千円); 2004年度: 7,100千円 (直接経費: 7,100千円); 2003年度: 7,700千円 (直接経費: 7,700千円)
• キーワード: ATM / MLL / G2 / M / Artemis / DNA損傷 / DNA-PK / MRN complex / 乳児白血病 / TopoIIインヒビター

研究概要

MLL遺伝子の再構成を示す乳児白血病においてAtaxia-Telangiectasia (AT)の原因遺伝子ATMの胚細胞変異を同定した。ATMはトポイソメラーゼ阻害薬によるDNA損傷に対し、細胞周期チェックポイントの機能に重要であり、その障害はDNA損傷存在下でのG2/M期の進行を許してしまう。その一方でMLLはトポイソメラーゼによる切断部位を有し、阻害薬によって切断が固定されることから、細胞周期チェックポイントの中でもG2/M期チェックポイントの障害とMLL遺伝子転座の関連が疑われると考え、細胞周期解析とFISH法を組み合わせた技法によってMLL遺伝子の転座がM期を乗り越えることで発生することを明らかにした。
Artemisは重傷複合型免疫不全症の原因遺伝子として単離同定された。Artemis異常を呈する患者細胞は強い放射線感受性を示す。このことはArtemisがDNAの2重鎖切断修復に密接な関連を持っていることを示唆している。ArtemisはDNAの2重鎖切断に対してATM依存性にリン酸化されることを明らかにした。リン酸化部位はSQ/TQモチーフに存在すると予想されるがArtemisにはこのようなモチーフが8カ所存在する。T91A,T251A,S516A,S534A,S538A,S553A,S562A,S645Aの各ミュータントを作成し、ゲルシフトアッセイによるリン酸化部位の同定を試みた。その結果S645がリン酸化部位であることを明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] ATM-dependent phosphorylation of Artemis in response to DNA damage (2005)
  • 著者名/発表者名: Chen L, S Mizutani S et al.
  • 雑誌名: Cancer Science 96 ページ: 134-141
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] A taxia-telangiectasia-mutated dependent phosphorylation of Artemis in response to DNA damage. (2005)
  • 著者名/発表者名: Chen L, Morio T, Minegishi Y, Nakada S, Nagasawa M, Komatsu K., Chessa L, Villa A, Lecis D, Delia D, Mizutani S.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 96(2) ページ: 134-141
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Analysis of serum soluble CD40 ligand (sCD40L) in the patients undergoing allogeneic stem cell transplantation : platelet is a major source of serum sCD40L. (2005)
  • 著者名/発表者名: Nagasawa M, Zhu Y, Isoda T, Tomizawa D, Itoh S, Kajiwara M, Morio T, Nonoyama S, Shimizu N, Mizutani S.
  • 雑誌名: Eur J Haematol. 74(1) ページ: 54-60
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Selective effect of imatinib on serum IgM in a patient with CML. (2004)
  • 著者名/発表者名: Nagasawa M, Mizutani S et al.
  • 雑誌名: Int J Hematol 80 ページ: 381-382
  • NAID: 10014023171
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Infant acute lymphoblastic leukemia with MLL gene rearrangements. (2004)
  • 著者名/発表者名: Kosaka Y, Mizutani S et al.
  • 雑誌名: Blood. 104 ページ: 3527-3534
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Brap2 Functions as a Cytoplasmic Retention Protein for p2l during lonocyte Differentiation (2004)
  • 著者名/発表者名: Asada M, Mizutani S et al.
  • 雑誌名: Mol Cell Biol. 18 ページ: 8236-8243
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Identification and characterization of polymorphic variations of the ataxia telangiectasia mutated (ATM) gene in childhood Hodgkin disease (2004)
  • 著者名/発表者名: Takagi M, Mizutani S et al.
  • 雑誌名: Blood 103 ページ: 283-290
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Clinical course of patients with WASP gene mutations. (2004)
  • 著者名/発表者名: Imai K, Mizutani S et al.
  • 雑誌名: Blood 103 ページ: 456-464
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Selective effect of imatinib on serum IgM in a patient with CML. (2004)
  • 著者名/発表者名: Nagasawa M, Mizutani S.
  • 雑誌名: Int J Hematol. 80(4) ページ: 381-382
  • NAID: 10014023171
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Infant acute lymphoblastic leukemia with MLL gene rearrangements : outcome following intensive chemotherapy and hematopoietic stem cell transplantation. (2004)
  • 著者名/発表者名: Kosaka Y, Koh K, Kinukawa N, Wakazono Y, Isoyama K, Oda T, Hayashi Y, Ohta S, Moritake H, Oda M, Nagatoshi Y, Kigasawa H, Ishida Y, Ohara A, Hanada R, Sako M, Sato T, Mizutani S, Horibe K, Ishii E.
  • 雑誌名: Blood. 104(12) ページ: 3527-3534
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Brap2 Functions as a Cytoplasmic Retention Protein for p21 during Monocyte Differentiation. (2004)
  • 著者名/発表者名: Asada M, Ohmi K, Delia D, Enosawa S, Suzuki S, Yuo A, Suzuki H, Mizutani S.
  • 雑誌名: Mol Cell Biol. 18 ページ: 8236-8243
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Poly(ADP-ribose) polymerase-1 inhibits ATM kinase activity in DNA damage response. (2004)
  • 著者名/発表者名: Watanabe F, Fukazawa H, Masutani M, Suzuki H, Teraoka H, Mizutani S, Uehara Y.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 319(2) ページ: 596-602
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for seven children with X-linked hyper-IgM syndrome : A single center experience. (2004)
  • 著者名/発表者名: Tomizawa D, Imai K, Ito S, Kajiwara M, Minegishi Y, Nagasawa M, Morio T, Nonoyama S, Mizutani S.
  • 雑誌名: Am J Hematol. 76 ページ: 33-39
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Clinical course of patients with WASP gene mutations. (2004)
  • 著者名/発表者名: Imai K, Morio T, Zhu Y, An Y, Itoh S, Kajiwara M, Yata JI, Mizutani S, Ochs HD, Nonoyama S.
  • 雑誌名: Blood. 103(2) ページ: 456-464
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Identification and characterization of polymorphic variations of the ataxia telangiectasia mutated (ATM) gene in childhood Hodgkin disease. (2004)
  • 著者名/発表者名: Takagi M, Tsuchida R, Oguchi K, Shigeta T, Nakada S, Shimizu K, Ohki M, Delia D, Chessa L, Taya Y, Nakanishi M, Tsunematsu Y, Bessho F, Isoyama K, Hayashi Y, Kudo K, Okamura J, Mizutani S.
  • 雑誌名: Blood. 103(1) ページ: 283-290
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Pancytopenia presenting with monosomy 7 which disappeared after immunosuppressive therapy. (2004)
  • 著者名/発表者名: Nagasawa M, Tomizawa D, Tsuji Y, Kajiwara M, Morio T, Nonoyama S, Asada M, Mizutani S.
  • 雑誌名: Leuk Res. 28(3) ページ: 315-319
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Infant acute lymphoblastic leukemia with MLL gene rearrangements. (2004)
  • 著者名/発表者名: Kosaka Y, Mizutani S et al.
  • 雑誌名: Blood 104 ページ: 3527-3534
• [雑誌論文] Brap2 Functions as a Cytoplasmic Retention Protein for p21 during Monocyte Differentiation (2004)
  • 著者名/発表者名: Asada M, Mizutani S et al.
  • 雑誌名: Mol Cell Biol. 18 ページ: 8236-8243
• [雑誌論文] Clinical course of patients with WASP gene mutations. (2004)
  • 著者名/発表者名: Imai K, Mizutani S et al.
  • 雑誌名: Blood. 103 ページ: 456-464
• [雑誌論文] DNA damage-induced cell cycle-phase regulation of p53 and p21waf1 in normal and ATM-defective cells. (2003)
  • 著者名/発表者名: Delia D, Fontanella E, Ferrario C, Chessa L, Mizutani S.
  • 雑誌名: Oncogene. 22(49) ページ: 7866-7869
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Identification of a gene expression signature associated with pediatric AML prognosis. (2003)
  • 著者名/発表者名: Yagi T, Morimoto A, Eguchi M, Hibi S, Sako M, Ishii E, Mizutani S, Imashuku S, Ohki M, Ichikawa H
  • 雑誌名: Blood. 102(5) ページ: 1849-1856
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] T-cell prolymphocytic leukemia with der(11)t(1;11)(g21;g23) and ATM deficiency. (2003)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi M, Yamamoto K, Miki T, Mizutani S, Miura O.
  • 雑誌名: Cancer Genet Cytogenet. 146(1) ページ: 22-26
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Coordinated regulation of the promoter and enhancer regions of human CD23 gene by signal through IL-4R and CD40, and the role of Ku70/80 in the enhancer activity. (2003)
  • 著者名/発表者名: Imai M, Mizutani S, Morio T.
  • 雑誌名: J Med Dent Sci. 50(2) ページ: 155-165
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] TARC and MDC are produced by CD40 activated human B cells and are elevated in the sera of infantile atopic dermatitis patients. (2003)
  • 著者名/発表者名: Lin L, Nonoyama S, Oshiba A, Kabasawa Y, Mizutani S.
  • 雑誌名: J Med Dent Sci. 50(1) ページ: 27-33
  • NAID: 120006410076
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Recent Advances in Study of Genetic and Environmental Risk Factors of Childhood Leukemia. (2003)
  • 著者名/発表者名: Mizutani S.
  • 雑誌名: Acta Paediatr Tw. 44(3) ページ: 130-134
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Missense mutation and defective function of ATM in a childhood acute leukemia patient with MLL gene rearrangement. (2003)
  • 著者名/発表者名: Oguchi K, Takagi M, Tsuchida R, Taya Y, Ito E, Isoyama K, Ishii E, Zannini L, Delia D, Mizutani S.
  • 雑誌名: Blood. 101(9) ページ: 3622-3627
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Type Two Hyper-IgM Syndrome caused by Mutation in Activation-Induced Cytidine Deaminase. (2003)
  • 著者名/発表者名: Zhu Y, Nonoyama S, Morio T, Muramatsu M, Honjo T, Mizutani M.
  • 雑誌名: J Med Dent Sci. 50(1) ページ: 41-46
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Delia D, Mizutani S., et al.: "DNA damage-induced cell-cycle phase regulation of p53 and p21 waf1 in normal and ATM-defective cells"Oncogene. 22. 7866-7869 (2003)
• [文献書誌] Oguchi K, Mizutani S., et al.: "Missense mutation and defective function of ATM in a childhood acute leukemia patient with MLL gene rearrangement."Blood. 101. 3622-3627 (2003)
• [文献書誌] Takagi M, Mizutani S., et al.: "Identification and characterization of polymorphic variations of the ataxia telangiectasia mutated (ATM) gene in childhood Hodgkin disease"Blood. 103. 283-290 (2004)
• [文献書誌] Nagasawa M, Mizutani S., et al.: "Coagulopathy in a patient with X-linked hyper-IgM syndrome who developed Kaposi's sarcoma."Am J Hematol.. 75. 116-117 (2004)
• [文献書誌] Imai K., Mizutani S., et al.: "Clinical course of patients with WASP gene mutations."Blood. 103. 456-464 (2004)
• [文献書誌] Imai M, Mizutani S., et al.: "Coordinated regulation of the promoter and enhancer regions of human CD23 gene by signal through IL-4R and CD40, and the role of Ku70/80 in the enhancer activity."J Med Dent Sci.. 50. 155-165 (2004)