分子遺伝学的解析に基盤を有する食道癌診療法の開発

• 研究課題/領域番号: 15390398
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 消化器外科学
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 森 正樹 九州大学, 生体防御医学研究所, 教授 (70190999)
• 研究分担者: 井上 裕 九州大学, 生体防御医学研究所, 助教授 (90203249) ; 宇都宮 徹 九州大学, 大学病院, 講師 (30304801) ; 三森 功士 九州大学, 生体防御医学研究所, 助手 (50322748)
• 研究期間 (年度): 2003 – 2004
• 研究課題ステータス: 完了 (2004年度)
• 配分額: 14,800千円 (直接経費: 14,800千円); 2004年度: 7,100千円 (直接経費: 7,100千円); 2003年度: 7,700千円 (直接経費: 7,700千円)
• キーワード: 微量癌細胞診断 / 食道癌 / 化学発癌 / 放射線感受性 / MAL / MMP2 / FHIT / CKS2 / CEA / cytokeratin7 / Lyn B tyrosine kinase

研究概要

平成16年度研究概要
食道癌は最も予後の悪い腫瘍の一つで、その早期発見、早期の転移・再発検索は大きな課題である。分子遺伝学的基盤による早期診断を目的として、当研究では以下の4項目について検討した。
(1)微量癌細胞診断の臨床的意義の検討を行っているが、当初の目標数(500例)を大きく越え1714例の症例を集積した。このうち食道癌は150例である。末梢血・骨髄における微量癌存在診断をCEA、cytokeratin7を用いて行っている。研究開始から2年であるため、観察期間が短く予後を含めた臨床的諸事項との関わりについては現在解析終了時には結果をまとめる予定である。
(2)未知の食道癌関連遺伝子を探索する目的でラット化学多段階発癌モデルを用いたDNAマイクロアレイ解析はほぼ終了し、発癌過程で発現が上昇する遺伝子としてrat gelatinase A (MMP2)、keratin 6a、Lyn B tyrosine kinase などが抽出され、また減少する遺伝子としてALDH、SLPI遺伝子などが抽出された。この研究の成果は平成17年1月にCancer Res誌に報告した(Nishida K.et al.、 65:401-409、2005)
(3)放射線治療・感受性マーカーの同定のため、術前生検サンプルを用いてDNAマイクロアレイ解析を現在行っている。当初得られたマーカーHDGF以外にLMD・DNA microarray法を用いた実験系にて、SPP1,CKS2等々の遺伝子が抽出され、現在その臨床的意義を解析中である。
(4)癌関連遺伝子についてはMAL、FHITについて遺伝子導入実験を行っておりそのカスケードの解析を進めるめている。特にAd-FHITを用いた検討でFHIT遺伝子がアポトーシスに関連することを明らかにし、治療への応用を進めている。
(5)LMDとDNAマイクロアレイを用いた食道癌遺伝子発現プロフィルの解析:食道癌36サンプルについてLMDを施行、良好なRNAを回収した。このうち16サンプルについてオリゴDNAマイクロアレイ実験を完了。CCT5,STMN1,NDUFB92等の進行度に応じて上昇する遺伝子を5種類、低下する遺伝子を1種類抽出した。特に食道癌のリンパ節転移に関連する遺伝子群として研究を発展させている。

研究成果

• [雑誌論文] Global Analysis of Altered Gene Expressions during the Process of Esophageal Squamous Cell Carcinogenesis in the Rat : A Study Combined with a Laser Microdi ssection and a cDNA Microarray. Cancer (2005)
  • 著者名/発表者名: Nishida K. et al.
  • 雑誌名: Cancer Res 65 ページ: 401-409
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Familial cancer associated with a polymorphism in ARLTS1 (2005)
  • 著者名/発表者名: Calim, G.A., et al.
  • 雑誌名: N Engl J Med 26 ページ: 41-47
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Somatic mutations of epidermal growth factor receptor in colorectal carcinoma. (2005)
  • 著者名/発表者名: Nagahara H et al.
  • 雑誌名: Clin Cancer Res 11 ページ: 1368-1371
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Detection of occult cancer cells in peripheral blood and bone marrow by quantitative RT-PCR assay for cytokeratin-7 in breast cancer patients. (2005)
  • 著者名/発表者名: Masuda, T.A., et al.
  • 雑誌名: Int J Oncol 26 ページ: 721-730
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Global analysis of altered gene expressions during the process of esophageal squamous cell carcinogenesis in the rat : a study combined with a laser microdissection and a cDNA microarray. (2005)
  • 著者名/発表者名: Nishida, K., Mine, S., Utsunomiya, T., Inoue, H., Okamoto, M., Udagawa, H., Hanai, T., Mori M.
  • 雑誌名: Cancer Res 65 ページ: 401-409
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Familial cancer associated with a polymorphism in ARLTS1. (2005)
  • 著者名/発表者名: Calin, G.A., Trapasso, F., Shimizu, M., Dumitru, C.D., Yendamuri, S., Godwin, A.K., Ferracin, M., Bernardi, G., Chatterjee, D., Baldassarre, G., Rattan, S., Alder, H., Mabuchi, H., Shiraishi, T., Hansen, L.L., Overgaard, J., Herlea, V., Mauro, F.R., Dighiero, G., Movsas, B., Rassenti, L., Kipps, T., Baffa, R., Fusco, A., Mori, M., Russo, G., Liu, C.G., Neuberg, D., Bullrich, F., Negrini, M., Croce, C.M.
  • 雑誌名: N Eng1 J Med 26 ページ: 41-47
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Somatic mutations of epidermal growth factor receptor in colorectal carcinoma. (2005)
  • 著者名/発表者名: Nagahara, H., Mimori, K., Ohta, M., Utsunomiya, T., Inoue, H., BARNARD, G.F., Ohira, M., Hirakawa K., Mori, M.
  • 雑誌名: Clin Cancer Res 11 ページ: 1368-1371
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Detection of occult cancer cells in peripheral blood and bone marrow by quantitative RT-PCR assay for cytokeratin-7 in breast cancer patients. (2005)
  • 著者名/発表者名: Masuda, T.A., Kataoka, A., Ohno, S., Murakami, S., Mimori, K., Utsunomiya, T., Inoue, H., Tsutsui, S., Kinoshita, J., Masuda, N., Moriyama, N., Mori, M.
  • 雑誌名: Int J Oncol 26 ページ: 721-730
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Global Analysis of Altered Gene Expressions during the Process of Esophageal Squamous Cell Carcinogenesis in the Rat : A Study Combined with a Laser Microdissection and a cDNA Microarray. Cancer (2005)
  • 著者名/発表者名: Nishida K. et al.
  • 雑誌名: Cancer Res 65 ページ: 401-409
• [雑誌論文] The high expression of Fractalkine results in a better prognosis for colorectal cancer patients. (2005)
  • 著者名/発表者名: Ohta M et al.
  • 雑誌名: Int J Oncol 26 ページ: 41-47
• [雑誌論文] N-cadherin is regulated by activin A and associated with tumor aggressiveness in esophageal carcinoma. (2004)
  • 著者名/発表者名: Yoshinaga, K., et al.
  • 雑誌名: Clin Cancer Res 10 ページ: 5702-5707
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Clinical significance of elongation factor-1 delta mRNA expression in oesophageal carcinoma. (2004)
  • 著者名/発表者名: Ogawa, K et al.
  • 雑誌名: Br J Cancer 91 ページ: 282-286
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] N-cadherin is regulated by activin A and associated with tumor aggressiveness in esophageal carcinoma. (2004)
  • 著者名/発表者名: Yoshinaga, K., Inoue, H., Utsunomiya, T., Sonoda, H., Masuda, T., Mimori, K., Tanaka, Y., Mori, M.
  • 雑誌名: Clin Cancer Res 10 ページ: 5702-5707
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Clinical significance of elongation factor-1 delta mRNA expression in oesophageal carcinoma. (2004)
  • 著者名/発表者名: Ogawa, K., Utsunomiya, T., Mimori, K., Tanaka, Y., Tanaka, F., Inoue, H., Murayama, S., Mori, M.
  • 雑誌名: Br J Cancer 91 ページ: 282-286
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Clinical significance of the overexpression of the candidate oncogene CYP24 in esophageal cancer (2004)
  • 著者名/発表者名: Mimori K et al.
  • 雑誌名: Ann Oncol 15 ページ: 236-241
• [雑誌論文] A gene-expression signiture can quantify the degree of hepatic fibrosis in the rat (2004)
  • 著者名/発表者名: Utusunomiya T et al.
  • 雑誌名: J Hepatol 41 ページ: 399-406
• [雑誌論文] Differential expression of MMP and uPA systems and prognostic relevance of thier expression in esophageal squamous cell carcinoma (2004)
  • 著者名/発表者名: Ymashita K et al.
  • 雑誌名: Int J Cancer 110 ページ: 201-207
• [雑誌論文] N-cadherin is regulated by activin A and associated with tumor aggressiveness in esophageal carcinoma (2004)
  • 著者名/発表者名: Inoue H. et al.
  • 雑誌名: Clin Cancer Res 10 ページ: 5702-5707
• [文献書誌] Masuda TA, Inoue H, et al.: "Cyclin-dependent kinase 1 gene expression is associated with poor prognosis in gastric carcinoma."Clin Cancer Res. 15. 5693-5698 (2003)
• [文献書誌] Matsuyama A, Shiraishi T, et al.: "Fragile site orthologs FHIT/FRA3B and Fhit/Fra14A2:Evolutionarily conserved but highly recombinogenic"Proc Natl Acad Sci U S A. 100. 14988-14993 (2003)
• [文献書誌] Yamashita K, Mimori K, et al.: "A tumor-suppressive role for trypsin in human cancer progression."Cancer Res. 63. 6575-6578 (2003)
• [文献書誌] Yamashita K, Sunil, et al.: "MAL gene expression in esophageal cancer suppresses motility, invasion and tumoril genicity and enhances apoptosis through the Fas pathway"Oncogene. 22. 3463-3471 (2003)
• [文献書誌] Mimori K, Inoue H, et al.: "INI-1,a partner gene of ALL-1,is highly conserved in human acute leukemia"Oncology Rep. 10. 551-553 (2003)
• [文献書誌] 黒木 保, 井上 裕, 森 正樹: "消化器外科 レビュー:発癌機構(分担執筆)"総合医学社. 268 (2003)